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Revista 621

ADN no codificante y resistencia a la quimioterapia

Hallazgos sobre las funciones del ADN no codificante explican la resistencia de un cáncer infantil a la quimioterapia.

Los científicos de un Hospital del estado de Tenesse (USA) han identificado variantes de ADN específicas en las regiones no codificantes del genoma que contribuyen a la resistencia a la quimioterapia en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los resultados guiaron al equipo a desentrañar el mecanismo detrás de un factor previamente desconocido que contribuye a la resistencia terapéutica. El descubrimiento fue posible combinando nuevas tecnologías para superar limitaciones anteriores en la comprensión del genoma no codificante, que podría adaptarse a otros tipos de cáncer y enfermedades.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común. Las tasas de supervivencia superan el 94% debido a la terapia moderna. Sin embargo, aquellos con enfermedad recurrente o en recaída, a menudo debido a la resistencia a la quimioterapia, tienen una tasa de supervivencia mucho menor, del 30 al 40%.

Los investigadores estudiaron variantes de resistencia que se encuentran en el genoma no codificante, que constituye el 98% del ADN y no contiene genes. Intentos anteriores de identificar mecanismos de resistencia a la quimioterapia se centraron en el ADN que codificaba genes. Observar directamente los genes es más sencillo porque el ADN no codificante puede tener relaciones complejas con la función de los genes, pero el grupo de St. Jude demostró que es posible.

"Demostramos que ahora tenemos las herramientas para encontrar factores genéticos no codificantes relevantes que contribuyan a la resistencia a la quimioterapia", dijo el autor correspondiente Daniel Savic, PhD, Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. "El objetivo final es comprender los mecanismos de resistencia a los medicamentos para que podamos desarrollar terapias novedosas y optimizar las quimioterapias existentes basadas en la composición genética única de cada individuo".

Después de esta introducción, presentamos el resumen del trabajo “Investigación de la variación genética hereditaria no codificante que afecta la farmacogenómica del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil” de los autores Bhattarai KR, Mobley RJ, Barnett KR, et al.

“Definir los factores genéticos que influyen en el fracaso de la quimioterapia puede ayudar a predecir mejor la respuesta e identificar mecanismos de resistencia a los medicamentos. Sin embargo, existe una comprensión limitada de la contribución de la variación genética hereditaria no codificante en las diferencias interindividuales en la respuesta a la quimioterapia en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. Aquí mapeamos variantes heredadas no codificantes asociadas con el resultado del tratamiento y/o la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos a todos los elementos reguladores en cis e investigamos su potencial regulador de genes y la conectividad del gen diana utilizando ensayos de reportero masivamente paralelos y ensayos de bucle de cromatina tridimensional, respectivamente. Identificamos 54 variantes con efectos transcripcionales y conectividad genética de alta confianza. Además, el interrogatorio funcional de la variante superior, rs1247117, revela cambios en la accesibilidad a la cromatina, la afinidad de unión de PU.1 y la expresión génica, y la eliminación del intervalo genómico que contiene rs1247117 sensibiliza las células a la vincristina. En conjunto, estos datos demuestran que las variantes reguladoras no codificantes asociadas con diversos rasgos farmacológicos albergan efectos significativos sobre la actividad transcripcional específica de alelo e impactan la sensibilidad a los agentes antileucémicos.”

Debido a los continuos avances en el protocolo de tratamiento durante los últimos 60 años, la tasa de supervivencia de la enfermedad maligna más común en niños, la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha mejorado en los países de altos ingresos. A pesar de estos avances, las tasas de supervivencia de los pacientes pediátricos que padecían LLA refractaria o recidivante fueron menores y las de los adultos fueron especialmente bajas (~10 %). Por lo tanto, mejorar la comprensión de los factores de riesgo genéticos subyacentes que afectan la respuesta a la quimioterapia para LLA es un paso importante para mejorar los resultados de los pacientes con LLA refractaria o recidivante. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosas variantes de secuencia de ADN heredadas asociadas con el resultado del tratamiento en la LLA infantil a partir de ensayos clínicos realizados por el mencionado hospital.

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