Por Ana M. Pertierra

Los científicos diseñaron una escala de riesgo para predecir la evolución del cáncer de próstata a partir del análisis de cambios bioquímicos que se producen a nivel molecular en pacientes en distintos estadios de la enfermedad. Estos nuevos biomarcadores son los ARN no codificantes de cadena larga (ARNncl), un tipo de ARN que se está estudiando mucho en todo el mundo por su capacidad para regular la información genética.

El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en hombres a nivel mundial, y en nuestro país, el más frecuente en varones, representando, según datos del Instituto Nacional del Cáncer, el 18,7% del total. Es, además, una enfermedad muy heterogénea en su progresión, y estimar con precisión el pronóstico de un paciente se ha convertido en un desafío para la ciencia médica, debido a la ausencia de biomarcadores que sean lo suficientemente específicos y certeros.

Dr. Javier Cotignola.

Teniendo en cuenta que hasta ahora el único marcador inespecífico es el PSA como prueba de rutina y tamizaje para la detección temprana de cáncer de próstata y la biopsia de tejido como confirmatoria, distintos investigadores se encuentran abocados tras la búsqueda de marcadores más específicos para determinar las características del tumor, ya que algunos son de crecimiento lento y otros más agresivos y en esos casos la terapia sería diferente.

En ese sentido, los investigadores del Laboratorio de Inflamación y Cáncer del IQUIBICEN (UBA – CONICET) dieron un gran paso diseñando una escala de riesgo para predecir la evolución de la enfermedad. El equipo modeló una puntuación de riesgo combinada y notó que los pacientes con una puntuación de alto riesgo tenían un pronóstico de empeoramiento casi 8 veces mayor.

A través de análisis bioinformáticos, los investigadores identificaron los ARNncl expresados diferencialmente en varias etapas del cáncer de próstata: desde adenocarcinomas primarios previos al inicio del tratamiento y tumores posteriores hasta cuadros de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Para ello utilizaron la secuenciación del transcriptoma de 178 pacientes.

FABAinforma se comunicó con el Dr. Javier Cotignola, bioquímico, biólogo molecular e investigador del CONICET en el IQUIBICEN en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, líder del equipo que ha publicado estos hallazgos en la revista científica Non-coding RNA Research https:// doi.org/10.1016/j.ncrna. 2024.01.014.

¿Qué son los ARN no codificantes de cadena larga, cuál es su función y donde se encuentran?

Los ARN no codificantes de cadena larga (lncRNA, por sus siglas en inglés) son una clase de ácido ribonucleico (ARN) con una longitud mayor a 200 nucleótidos, que no codifican para proteínas y que se encuentran en una gran variedad de especies que van desde los mamíferos (incluyendo al Homo sapiens –humano-) hasta invertebrados, plantas, bacterias y hongos. En humanos se han descripto alrededor de 17.000 lncRNAs distintos que desempeñan roles esenciales en la regulación de la fisiología celular, modulando una amplia gama de procesos biológicos tanto en condiciones normales como patológicas.

¿Por qué los proponen como nuevos biomarcadores para evaluar pronóstico en el cáncer de próstata?

En nuestro trabajo encontramos que varios lncRNA se encuentran desregulados durante la evolución del cáncer de próstata; y cuyo nivel de expresión se correlacionó con la terapia hormonal de privación de andrógenos y con la evolución hacia un cáncer de próstata resistente a esta terapia, agresivo y de mal pronóstico.

Además, pudimos demostrar que al estudiar estos lncRNA al momento del diagnóstico del cáncer de próstata, se podría predecir si el tumor va a evolucionar hacia un tumor agresivo o no; lo que impactaría directamente en el tipo de terapia que podría recibir el paciente.

¿En qué consistió el estudio?

Nosotros realizamos un estudio bioinformático, es decir que hicimos un análisis computacional utilizando muestras de repositorios de acceso público. Si bien nosotros no obtuvimos las muestras de los pacientes, se analizaron datos obtenidos de biopsias con tumores prostáticos en diferentes estadios de la enfermedad, y que incluyeron tumores previos al inicio del tratamiento hormonal, tumores post tratamiento y tumores resistentes a la castración química. Esto nos permitió identificar los lncRNA que diferencian a estos estadios de los tumores prostáticos, logrando identificar un grupo que se asoció con la progresión del cáncer.

¿Cuáles las metodologías empleadas?

Como se mencionó antes, nosotros realizamos un análisis informático de datos, los cuales provenían de estudios de transcriptoma (RNAseq). El RNAseq es una técnica de secuenciación masiva de ARN que permite identificar qué genes se están expresando en una célula (o conjunto de células, tejido) en un determinado momento y en qué nivel lo están haciendo. Esto permite, entre otras cosas, estudiar qué cambios moleculares sufre una célula en diferentes condiciones.

¿Considera que estos nuevos biomarcadores aportarían a una medicina más personalizada?

Los tumores prostáticos (como la mayoría de los tumores en general) son muy heterogéneos porque algunos son indolentes y no comprometen la vida de los pacientes mientras que otros son muy agresivos y mortales. Muchos grupos de investigación estamos tratando de encontrar cuáles son las alteraciones biológicas que hacen que los tumores, aparentemente similares, se comporten de manera muy diferente en su evolución. Conocer estas alteraciones biológicas permite diseñar estrategias terapéuticas específicas para cada alteración, haciendo que los pacientes puedan acceder a una medicina de precisión.

Dr. Javier Cotignola, bioquímico investigador del CONICET en el IQUIBICEN (FCEN-UBA) y Sabrina Ledesma Bazán, becaria doctoral en el Laboratorio de Inflamación y Cáncer y primera autora del trabajo.

¿Qué futuros estudios se requerirán para la implementación de estos nuevos biomarcadores y cómo sería su aplicación?

El próximo paso es diseñar un protocolo clínico para poder evaluar si estos biomarcadores pueden detectarse en muestras de orina y/o sangre de pacientes con cáncer de próstata. De esta manera vamos a poder deter minar si el análisis de estos lncRNA al momento del diagnóstico de la enfermedad permite predecir, junto con otros parámetros clínico-patológicos actualmente utilizados, la evolución de los pacientes.

¿Qué opinión le merece un reciente estudio publicado en JAMA (https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2817657) en el que desarrollan una prueba en orina que analiza 18 genes diferentes relacionados con el cáncer de próstata de alto grado?

Es estudio publicado en JAMA Oncology es muy bueno y analizan un gran número de pacientes. La diferencia con nuestro estudio es que los autores se propusieron identificar biomarcadores que mejoren la detección de tumores de alto grado al momento del diagnóstico para evitar realizar biopsias innecesarias. En cambio, nuestro objetivo es, luego de realizado el diagnóstico de cáncer de próstata, identificar aquellos tumores que tienen mas probabilidad de comprometer la vida del paciente al progresar a tumores resistentes al tratamiento. Como mencioné anteriormente, nuestro próximo objetivo es diseñar un ensayo poco invasivo en muestras de orina o sangre en el que no dependamos de una muestra de tejido tumoral, de manera similar al estudio reportado en la revista JAMA Oncology.

Cáncer de próstata en Argentina El CaP es un tumor maligno originado en las células prostáticas, siendo el subtipo más frecuente denominado adenocarcinoma. En la Argentina se diagnostican 11.202 nuevos casos por año, lo que representa el 20.4% del total del total de cánceres diagnosticados. Con una incidencia de 44 casos cada 100.000 habitantes es el cáncer con mayor diagnóstico en hombres en la Argentina. Esta neoplasia representa la tercera causa de mortalidad por cáncer produciendo el 11,8% de las muertes por cáncer. Según datos del RITA (Registro Institucional de Tumores de Argentina Instituto Nacional del Cáncer, Período 2012- 2018) al momento del diagnóstico el 33,9% de los pacientes presentan un estadio IV (24,1% de los diagnósticos realizados en forma clínica y 9,8% en forma quirúrgica). De los datos obtenidos en este registro se obtuvo que la demora entre diagnóstico y tratamiento es de 3,6 meses y la sobrevida a 5 años considerando todos los estadios es de un 31%. El CaP ocurre con más frecuencia en hombres de raza negra que en otras razas. La historia familiar está asociada con un aumento en la incidencia de CaP que sugiere una predisposición genética. Cerca del 9% de los hombres con CaP tienen enfermedad hereditaria, en estos pacientes la enfermedad comienza 6 o 7 años antes que el resto de los pacientes, por lo que deberán comenzar su tamizaje en forma precoz. Tener un familiar de primer grado con cáncer de próstata incrementa el riesgo relativo (RR) de CaP (RR 1,8), cuando un padre y un hermano tienen cáncer de próstata el riesgo aumenta (RR 5,51) y si son dos hermanos los afectados el riesgo es aún mayor (RR 7,71). El CaP se asocia a mutaciones germinales de los genes de reparación del ADN (BRCA 1 y 2) relacionados con cáncer de mama, ovario, endometrio y páncreas. También se presenta en el contexto de Síndrome de Lynch (carcinoma de colon no polipoide), asociado a mutaciones germinales de los genes de reparación homóloga del ADN e inestabilidad de microsatélites (MLH1, MSH2, MSH6). Prueba de PSA para tamizaje del CaP Las estrategias de tamizaje están orientadas a diagnosticar enfermedad en estadios tempranos. Debido la alta incidencia de diagnóstico tardío en nuestra población se recomienda el tamizaje. El Antígeno Prostático Específico (PSA) es una glicoproteína producida por las células epiteliales de la glándula prostática, que, mediante su actividad de proteasa, produce la lisis del coágulo del esperma eyaculado para mejorar la motilidad espermática. Si bien existen muchos métodos de medición comerciales basados en el uso de anticuerpos dirigidos al PSA, éstos no son directamente comparables o intercambiables, debido a que sus valores están calibrados siguiendo diferentes estándares. Por este motivo se sugiere comparar los resultados, sobre todo en el seguimiento de pacientes con PSA alterado, siempre entre los mismos métodos de medición. La incidencia de CaP aumenta con la elevación de los niveles de PSA de manera sostenida, de hecho, niveles de PSA > 10 ng/ml, poseen una probabilidad del 67% de poseer un CaP detectable en una biopsia, siendo sólo del 18% cuando el PSA se encuentra en el rango de 4-10 ng/ml. Desde el año 2018, las sociedades científicas norteamericanas han actualizado las recomendaciones y sugieren realizar un “screening” basado en la medición del PSA en aquellos hombres entre los 55-69 años, optando por una estrategia de diagnóstico temprano en esta población de riesgo. Una estrategia de diagnóstico temprano adaptado al riesgo del paciente parecería ser la elección óptima al momento. Pero si bien una estrategia adaptada al riesgo personal de cada paciente podría aun conllevar a un riesgo elevado de realizar un sobrediagnóstico, es esencial desvincular el diagnóstico temprano del inmediato tratamiento activo para disminuir el sobretratamiento. Factores de riesgo Edad > 50 años. Edad > 45 años con historia familiar de CaP (tanto paterno como materno). Mutaciones germinales que posean un elevado riesgo de desarrollar tumores agresivos (p.ej. BRCA2). Podrían quedar fuera del protocolo de detección temprana aquellos hombres que posean un PSA basal < 1 ng/ml a la edad de 40 años o < 2 ng/ml a los 60 años, ya que se ha demostrado que estos pacientes presentan un bajo riesgo de presentar metástasis o muerte asociadas al CaP en el transcurso de sus vidas. Fuente: Revista de la SAU