Tras una investigación que ha llevado más de 30 años, científicos argentinos liderados por el Dr. José Mordoh, desarrollaron una vacuna terapéutica contra el melanoma – el más grave cáncer de piel – que fue aprobada por la ANMAT.

Los ensayos clínicos en pacientes mostraron una alta eficacia (72,8%) sobre el Interferon Alfa 2 (27,2%), medicina habitual con la que se la comparó. La ANMAT autorizó su aplicación a pacientes y se estima que en unos meses la podrán recibir.

Mordoh, discípulo del Premio Nobel argentino Luis F. Leloir e investigador del CONICET y de la Fundación SALES, fue pionero internacionalmente en inmunoterapia, que enfrenta la enfermedad desde nuestras defensas naturales, sin consecuencias secundarias. La revista científica Science calificó en 2013 a la inmunoterapia oncológica como el hecho más destacado en la investigación del cáncer, pues se abre un antes y un después en el tratamiento de la enfermedad.

“En los últimos años la inmunoterapia adquirió relevancia, potenciando la acción antitumoral sin producir consecuencias dañinas. Las vacunas reconocen y eliminan el tumor de manera eficiente”, explica Mordoh.

En la Argentina, los hospitales estiman entre 1.200 y 1.500 casos de melanoma por año, que ocasionan unas 600 muertes.

Las investigaciones que dirige el Dr. Mordoh se sostienen con el aporte de más de 150.000 donantes que aportan a Cáncer Con Ciencia de la Fundación SALES. Sus científicos avanzan también con otros cánceres, como el de mama, leucemia y vejiga.

Hace 30 años que el científico argentino José Mordoh, investigador superior del Conicet y jefe del Laboratorio de Cancerología de la Fundación Instituto Leloir, enfocó muy precisamente su objeto de estudio: curar un tipo de cáncer (melanoma cutáneo) con un tratamiento que utiliza al sistema inmunitario para atacar las células enfermas (inmunoterapia).

Esta innovación contra el cáncer de piel más agresivo es la primera terapia inmunológica de la región basada en células y estará disponible en la Argentina en formato de suero vacunal, entre marzo y abril de 2024. Será producido en escala —para el país y la región— por el Laboratorio Cassará bajo el nombre Vaccimel.

La inmunoterapia en el cáncer más que innovadora parecía de ciencia ficción pocos años atrás, dijo Jorge Cassará, director de la farmacéutica y de la Fundación Pablo Cassará. Esta vacuna representa un éxito de la ciencia y la industria argentina, subrayó. Y remarcó que la importancia de este proyecto, no solo radica en que los pacientes con melanoma contarán con una alternativa para prevenir que la enfermedad progrese a estadios más avanzados; sino también, es una muestra más de que este tipo de tecnologías pueden desarrollarse en la región.

El laboratorio argentino patrocinó los estudios clínicos de Fase II y III, hasta llegar a registrar en 2021 la vacuna ante la reguladora ANMAT, señaló Cassará. Vaccimel —tal el nombre que llevará la vacuna—, no solo es la primera vacuna contra melanoma cutáneo, sino también la primera terapia inmunológica basada en células de la región”, ya que “las terapias celulares aún no están disponibles en América Latina”, aseguró, “ni siquiera las CART-T de las empresas multinacionales”.

Mordoh en su calidad de médico graduado con honores en la Universidad de Buenos Aires, ha forjado una destacada carrera científica desde la década de 1960 y demostró ampliamente su liderazgo en la investigación médica. Actualmente es director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer, en el Instituto Alexander Fleming; y es considerado un precursor en la aplicación de anticuerpos monoclonales para estos pacientes. Para esto obtuvo la aprobación del Ministerio de Salud de Argentina, en 1991, lo que también marcó entonces un hito en la historia médica del país. En estas instituciones y con el apoyo de la Fundación Sales, se llevó adelante la investigación.

El melanoma se forma en las células (melanocitos) que producen melanina, el pigmento que le da color al órgano más grande del cuerpo humano. Este cáncer también puede manifestarse en los ojos y, rara vez, dentro del cuerpo, como en la nariz o la garganta. Los tratamientos actuales son las cirugías, la inmunoterapia, la terapia dirigida, la radioterapia, y la quimioterapia, según los estadios de la enfermedad, entre otros criterios.

Cómo funciona la vacuna

La base de la mayoría de las vacunas es suministrar antígenos al organismo humano para que el sistema inmune pueda detectar a un agente y generar una respuesta. En el caso del tumor, se trata de células que se volvieron malignas, explicó el científico. Las células tumorales producen una proteína que le dice al sistema inmunológico: “Tranquilo, somos de la casa. No te molestes en venir a neutralizarnos”, graficó.

Entonces, desarrollamos una vacuna que aporta antígenos al paciente para que su sistema inmune pueda detectar que tiene células tumorales. Es una inmunización terapéutica. No es preventiva como la mayoría de las vacunas, agregó Mordoh.

En 2022, el equipo presentó un trabajo en el que se evidenció que la vacuna tenía menos efectos adversos que el medicamento interferón y que podía aumentar el tiempo de supervivencia sin metástasis en pacientes con melanoma en fases con alto riesgo de reaparición. El estudio de fase II se publicó en la revista Frontiers in Immunology.

Dosis

Respecto de la administración del tratamiento, Mordoh, explicó que consiste en un total de 13 dosis que se aplican repartidas a lo largo de dos años. Al principio se administran dosis más seguidas para ‘despertar’ el sistema inmunológico, para que comience a reaccionar.

Para que el sistema inmunitario del paciente genere una “reacción significativa contra los antígenos” tienen que aplicarse al menos cuatro o cinco dosis. Hemos observado, utilizando análisis de la cantidad de linfocitos T [NdeR: células del sistema inmunitario] dirigidos contra estos antígenos en la sangre de los pacientes, que recién a partir de los seis meses se puede apreciar una respuesta importante que se mantiene durante dos años y, en algunos casos, más de dos años. Así que se necesita una estimulación prolongada, explicó.

Mordoh destacó una ventaja más de la utilización de muchos antígenos para la terapia: Es que se forma una enorme cantidad de clones, con una familia de linfocitos que reconocen todos el mismo antígeno. Cuanto más clones hay, más antígenos son reconocidos. Entonces, todos esos linfocitos que patrullan y reconocen esos clones distribuidos y pueden atacar las micrometástasis en su lugar de origen y no dejar que crezcan, que es donde aparecen los problemas serios, explicó.

Por el momento, agregó, la terapia requiere de dos años de tratamiento con la vacuna. El primer año se administran cuatro vacunas, una cada tres semanas. Después, esto se espacia a una vez cada dos meses, es decir que no es demasiado frecuente. Luego, en el segundo año es una vez cada tres meses, cuatro dosis en total. Es decir, el paciente no está todo el tiempo en un proceso de vacunación.

Por eso, aseguró, se trata de una terapia sencilla, que “no es muy exigente para la vida del paciente”, ya que es ambulatorio, una cosa rápida, el paciente va, se aplica la vacuna y se va.

Efectos adversos y eficacia de la vacuna

El tratamiento, además de haber mostrado eficacia para personas en determinado estadio de la enfermedad, “no tiene efectos adversos como la quimioterapia”, dijo el jefe del equipo que desarrolló el innovador tratamiento. Hasta la actualidad, explicó, se han realizado más de 1.000 aplicaciones en más de 70 pacientes con un éxito tal que “jamás un paciente tuvo que abandonar el tratamiento por un efecto adverso”.

Tenemos un porcentaje de curaciones cercano al 70%. El 30% restante tiene que ver con el momento de la indicación de la vacuna porque hay un momento muy especial para indicar esta vacuna. No es que se pueda dar en cualquier momento de la evolución del melanoma, agregó.

Para quiénes está destinada

Como todo equipo científico, la intención siempre ha sido que la mayor cantidad de personas se beneficien de los hallazgos. Pero Mordoh, admitió que, en este caso pensó “desde el principio” que debían trabajar sobre etapas tempranas del tumor, no esperar a que fuera muy grande, porque ahí ya entran en juego otros mecanismos, ya que el tumor va creando barreras, tanto físicas como químicas, contra las células. “Es como una fortaleza que se va construyendo. Si uno le da mucho tiempo, después tiene que traer un ejército para entrar en esa fortaleza”, graficó Mordoh, “en cambio, cuando está en construcción, es más fácil realizar ese ataque inmunológico”.

Por ese motivo, el tratamiento, que consiste en 13 dosis a lo largo de dos años, solo se aplica a algunos casos de melanoma. Se probó en pacientes que habían pasado por una operación y se encontraban en las fases IIB, IIC o III de la enfermedad. Al iniciar el tratamiento todos, salvo una paciente, presentaban signos de la enfermedad.

Nosotros ahora empezamos con los ensayos en pacientes de fase de estadio IIIB y IIIC, que son estadios precoces, dijo, y contó con precisión para quiénes está destinado el tratamiento: Después de la operación, los pacientes quedan sin enfermedad visible. Pero ahí permanecen lo que yo llamo los enemigos silenciosos. O sea, le sacaron al paciente el lunar sospechoso, pero siempre quedan niveles de evolución del cáncer, del melanoma, siempre quedan micro metástasis que son las que controla la vacuna.

Ese es el estadio ideal, donde el sistema inmunológico puede actuar. Son células que están ahí latentes, no sabemos dónde porque no hay métodos de imágenes tan sensibles como para verlas, pero los linfocitos que patrullan todo el cuerpo incesantemente están condicionados para reconocer cada uno un antígeno diferente, explicó el científico líder del hallazgo.

Patente y aprobación

La patente sobre la vacuna es compartida con una institución pública, el CONICET, y una privada, la Fundación Sales, y fue licenciada al Laboratorio Cassará. La Fundación Cáncer también apoyó las investigaciones.

Ambas instituciones titulares, realizaron un convenio de licencia tecnológica con el Laboratorio Cassará. Después de que la ANMAT aprobó la vacuna en 2021, se realizó la transferencia de conocimientos para la preparación y el cultivo de células, abarcando toda la parte metodológica, que es diferente en una empresa farmacéutica que en un laboratorio de investigaciones, manifestó.

Ensayos clínicos

Los experimentos se iniciaron en el laboratorio de cancerología de la Fundación Leloir, “que desempeñó un papel fundamental en esto”, afirmó el jefe del equipo científico que desarrolló la terapia. Luego llegó el momento de los ensayos para pruebas de concepto utilizando ratones a los que se les inoculaban tumores murinos, para verificar si este tipo de vacunas realmente los protegía o no.

Fue solo cuando todo esto funcionó, cuando hubo una masa de evidencia que respaldaba su seguridad y eficacia, que avanzamos a los primeros ensayos de Fase I en seres humanos que se llevaron a cabo en el Centro de Investigaciones Oncológicas, que el propio Mordoh dirige, dependiente de la Fundación Cáncer, ubicado en el Instituto Alexander Fleming, de la ciudad de Buenos Aires.

Esta institución “desempeñó un papel importante”, destacó, porque allí comenzó toda la parte clínica, aunque las investigaciones continuaron en la Fundación Leloir”. En el Centro de Investigaciones Oncológicas “se reclutaron pacientes voluntarios para ingresar en estos ensayos clínicos que comenzaron alrededor del año 2000.

El futuro

Estos 30 años de investigación de Mordoh y su equipo serán la base donde se asienten soluciones terapéuticas para otras patologías, ya que “la estrategia será aplicable” a diferentes cánceres, afirmó el científico.

En este momento, estamos buscando incorporar y diseñar vacunas para otros tipos de tumores, dijo, ya que esta solamente fue desarrollada con antígenos de melanoma. La idea es adaptar la estrategia para otros tumores más frecuentes. Por ejemplo, el cáncer de mama triple negativo es uno de los candidatos, también estamos investigando el de páncreas, que en este momento es una enfermedad preocupante, que está creciendo en volumen y afectando a personas jóvenes, mientras carece de tratamiento.