Por Ana M. Pertierra

Actualmente, no existen vacunas disponibles para prevenir la Enfermedad de Chagas (ECh), una parasitosis de gran importancia en América Latina cuyo agente etiológico es el parásito Trypanosoma cruzi. Si bien existen 2 drogas para tratar esta enfermedad, Benznidazol y Nifurtimox, solo son efectivas si el paciente se encuentra cursando la fase aguda de la infección, la cual suele pasar desapercibida. El tratamiento puede administrarse igualmente durante la fase crónica, pero la efectividad decae por debajo del 50%. Si bien existen distintas estrategias profilácticas, como la desinsectación para eliminar las vinchucas infectadas, el tamizaje en bancos de sangre y el control de embarazadas, la enfermedad es endémica en 21 países de las Américas y afecta a un estimado de 8 millones de infectados, de los cuales 1,5-2 son de nuestro país. Por esta razón, el desarrollo de una vacuna ayudaría a prevenir nuevos casos de la enfermedad o bien a atenuar las formas sintomáticas de la enfermedad, como la miocardiopatía chagásica crónica y otras complicaciones.

En Argentina, la principal manifestación es la miocarditis chagásica crónica (MCC), que provoca agrandamiento del corazón y su falla funcional. En general, aparece entre quince y treinta años después de producida la infección, lo que suele ocurrir en la niñez. Es decir, afecta principalmente a una población económicamente activa, de entre 30 y 40 años o más. La MCC puede provocar serias alteraciones funcionales, como la insuficiencia cardíaca, e incluso la muerte súbita.

De izq a der: Camila Bulfoni Balbi, María Florencia Pacini, Florencia B. González, Brenda Dinatale, Cecilia Farré, Ana Rosa Pérez. Foto: CONICET Rosario.

Especialistas del CONICET en el Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER, CONICET-UNR), liderado por Ana Rosa Pérez, trabajan en el diseño de un prototipo vacunal de administración nasal para prevenir la enfermedad de Chagas. Los últimos avances conseguidos en este desarrollo fueron publicados recientemente en la revista científica Vaccines (https://doi. org/10.3390/vaccines12101171), referente en temas de vacunación a nivel internacional. Este grupo de investigación hace más de 15 años que se dedica al desarrollo de distintos prototipos vacunales, basados en la enzima transialidasa.

FABAinforma se comunicó con Ana Rosa Pérez, Licenciada en Biotecnología, Doctora en Ciencias Biomédicas y actual Directora del IDICER-Conicet y líder de esta investigación quien explicó detalles de este desarrollo.

¿Cómo desarrollaron el modelo experimental para estudiar la inmunogenicidad de esta vacuna nasal y cuáles fueron los resultados?

Comenzamos con los primeros prototipos mucosales nasales hace unos 10 años. Los primeros resultados fueron muy alentadores y mostraron que la vacuna generaba una respuesta muy inmunogénica, tanto en términos de respuesta de anticuerpos como también de respuesta celular, que es esencial para contener y eliminar al parásito, ya que éste presenta un ciclo de vida complejo, con formas circulantes y otras intracelulares. Estos resultados de inmunogenicidad nos empujaron a evaluar si la vacuna era protectora, es decir si evitaba la infección. A diferencia de otras pruebas, que utilizan infecciones agudas y letales, decidimos utilizar un modelo que se parece más a lo que ocurre en el humano: una infección aguda no letal, de forma tal que permita la cronicidad y el desarrollo de miocarditis chagásica crónica.

Nuestros resultados fueron muy alentadores: la vacuna atenuaba la carga parasitaria, modulaba la respuesta inmune y disminuyó en un grado muy importante el desarrollo de la miocardiopartía, así como también las alteraciones electrocardiográficas.

¿Qué papel juega la enzima trans sialidasa en el diseño de esta vacuna? ¿Qué otros componentes tiene la vacuna?

La transialidasa -TS- es una enzima de características únicas, que está presente solo en el parásito Trypanosoma cruzi y no en sus hospederos mamíferos. Esto permite que la respuesta sea específica. Además, la TS es un blanco ideal, ya que está presente en la superficie del parásito, se expresa en grandes cantidades, está muy conservada entre todas las cepas (o grupos genéticos) de T. cruzi, es muy inmunogénica e interviene en varios mecanismos de evasión de la respuesta inmune.

Esta vacuna experimental en particular está formulada con la TS recombinante, solución salina y un adyuvante llamado c-di-AMP, que es un segundo mensajero bacteriano. Este adyuvante es particularmente útil en mucosas, ya que permite modular la respuesta inmune para lograr una respuesta humoral/ celular balanceada.

¿Por qué pensaron en una vacuna de mucosas? ¿Cuáles son sus ventajas?

A pesar de que este tipo de vacunas son más difíciles de desarrollar, debido a que son vías esencialmente tolerogénicas, se considera que las vacunas mucosales son capaces de generar tanto inmunidad sistémica como mucosal, y también es posible generar inmunidad celular.

En general las vacunas son para prevenir la enfermedad aguda, en este caso entiendo que la propuesta de ustedes es para prevenir las complicaciones del Chagas crónico.

Debido a que es muy dificultoso lograr inmunidad esterilizante contra un parásito, administrar una vacuna profiláctica idealmente evitaría, y en su defecto disminuiría, la carga infectiva durante la fase aguda. La persistencia del parásito durante la fase crónica está relacionada con la persistencia de inflamación y daño tisular miocárdico, por lo que disminuir la carga parasitaria al mínimo posible durante la fase aguda atenuaría la patología crónica asociada a esta infección.

Sin embargo, otra posible estrategia, es desarrollar una vacuna terapéutica, es decir que se administre a personas infectadas que aún no han desarrollado la miocarditis. Existen varios estudios en este sentido, algunos de los cuales también misturan vacuna con benznidazol, una de las drogas que se utiliza para tratar esta enfermedad.

Esta vacuna experimental ha demostrado eficacia, ¿Cuántos futuros ensayos serán necesarios para alcanzar una aplicación en humanos? ¿Cuánto tiempo estima que puede demandar llegar a los estudios clínicos?

En este momento estamos llevando adelante otras pruebas preclínicas para confirmar su eficacia tanto en machos como en hembras y pensamos también probar otras cepas infectantes para certificar que puede dar protección, por ejemplo, para cepas circulantes en otros países. Un paso adicional sería probar la vacuna en un mamífero no roedor. Aún tenemos que hacer un largo recorrido.

¿Se están estudiando en el país y en otros países de la región alternativas vacunales para esta enfermedad?

Si, de hecho en Argentina somos alrededor de 6 los grupos que evaluamos distintas estrategias vacunales, es decir, distintos antígenos, adyuvantes, vías, etc. Y a nivel de Latinoamérica somos muchos más.

Según su criterio, dada la endemicidad de Chagas en nuestro país, ¿cuál sería la estrategia más eficaz para disminuir la carga de enfermedad y sus complicaciones?

Se considera que solo alrededor del 10% de las personas infectadas saben que lo están. El hecho de que la población que vive en zonas endémicas o que están en riesgo de infección pueda acceder al diagnóstico serológico es sumamente importante. Además, recordemos que subsiste una vía de contagio vertical, es decir, de madre a hijo, o en el momento del parto. Hacia allí también deben apuntar las estrategias de diagnóstico, pero también las de prevención, comunicación y capacitación del personal de salud que toma contacto con las mamás infectadas. Junto con la implementación del tratamiento en las personas que se encuentran en fase indeterminada (según indicación médica y siguiendo los lineamientos del MinSal), así como también la realización de desinsectaciones en el peridomicilio y el control de los vectores infectados es esencial para disminuir la carga de esta enfermedad.

¿Cuál considera el talón de Aquiles o los puntos débiles de esta problemática sanitaria?

Esta continúa siendo una enfermedad negligenciada, de hecho es la principal parasitosis negligenciada en América Latina. Enfrenta falta crónica de financiamiento de envergadura para su investigación, tanto para el desarrollo de vacunas como para nuevas drogas o tratamientos, un escaso interés por parte de las compañías farmacéuticas, estrategias de salud pública deficientes en muchos países o recursos limitados para el diagnóstico, e incluso desconocimiento del personal de salud. Todo esto afecta esencialmente a poblaciones más vulnerables.

Una enfermedad desatendida La enfermedad de Chagas es una afección parasitaria, sistémica, crónica, transmitida por vectores y causada por el protozoario Trypanosoma cruzi, con una firme vinculación con aspectos socioeconómico-culturales deficitarios, considerándosela una enfermedad desatendida. Es una patología endémica en 21 países de las Américas, aunque las migraciones de personas infectadas pueden llevarla a países no endémicos de América y el Mundo. El principal mecanismo de transmisión es vectorial, por hemípteros (chinches), de la subfamilia Triatominae (con alimentación hematófaga). Infectan personas expuestas a su picadura, al depositar sus heces infectadas en heridas de la piel o sobre mucosas. Otras modalidades de transmisión son transfusional, congénita, trasplantes de órganos u oral. Aunque la mortalidad ha disminuido significativamente, la enfermedad puede causar consecuencias irreversibles y crónicas en el corazón, el sistema digestivo y el sistema nervioso. Datos clave El Chagas es casi 100% curable si se trata en sus etapas iniciales con los medicamentos: Benznidazol y Nifurtimox. Es endémica en 21 países de las Américas y afecta a un estimado de 8 millones de personas. En el resto del mundo hay alrededor de cuatrocientas mil personas infectadas. En Argentina, se calcula que existe entre un millón y medio y dos millones de infectados. Causa diversas afecciones crónicas y que, entre ellas, afecta principalmente al corazón, en aproximadamente el 30 por ciento de los individuos infectados. Asimismo, puede causar otras manifestaciones severas, como la presencia de megavísceras, un agrandamiento anormal del colon y el esófago, y, en menor frecuencia, algunas alteraciones neurológicas.