Por Ana M. Pertierra

Investigadoras españolas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto un nuevo mecanismo por el cual la grasa parda puede activar la termogénesis. La investigación estuvo liderada por Guadalupe Sabio, del CNIO y Cintia Folgueira, del CNIO y también del CNIC quienes descubrieron una de las formas en que el organismo quema la grasa de tipo marrón, o grasa parda, y la convierte en calor. Este mecanismo protege contra la obesidad, que afecta a 650 millones de personas en el mundo, y contra las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad, como diabetes o aumento de lípidos en sangre.

Según las investigadoras, la obesidad plantea un desafío de salud global, que exige una comprensión más profunda del tejido adiposo. Y señalan en Journal Nature Communications (DOI:10.1038/s41467-024-54353-4), que “este estudio describe el papel de la proteína mitocondrial Methylation-controlled J protein (MCJ/DnaJC15) en la orquestación de la termogénesis del tejido adiposo marrón o pardo, demostrando cómo la expresión de MCJ disminuye durante la obesidad, como es evidente en muestras de tejido adiposo humano y de ratón”. Y -agregan- la importancia de esta proteína mitocondrial como regulador de la termogénesis podría convertirla en un objetivo prometedor para la terapia de la obesidad.

Sabio y Folgueira han descubierto que, cuando se elimina la proteína MCJ en ratones con obesidad, estos animales producen más calor y pierden peso. Las investigadoras también han conseguido reducir el peso de ratones con obesidad solo trasplantándoles grasa sin esa proteína.

Durante mucho tiempo se pensó que la grasa parda utilizaba un único mecanismo para generar calor, pero hoy se sabe que son varios y esta investigación ha descubierto uno de ellos.

FABAinforma se comunicó mediante correo electrónico con la Dra. Guadalupe Sabio, bioquímica directora del Grupo de Interacción entre las Enfermedades Metabólicas del CNIO, quién amplió algunos conceptos de la investigación.

¿Con este trabajo publicado en Nature Communications, ustedes han descubierto un mecanismo inédito del metabolismo de la grasa parda?

Hemos descubierto un nuevo mecanismo por el cual la grasa parda puede activar la termogénesis. Este mecanismo lo controla la proteína llamada MCJ, que está localizada en la mitocondria. Cuando esta proteína no está presente, se activa la termogénesis, favoreciendo la quema de energía para producir calor.

Beatriz Cicuéndez, Guadalupe Sabio, Marta León y Cintia Folgueira, autoras del estudio.

¿Con qué modelos experimentales trabajaron? ¿Sobre qué muestras?

Trabajamos con varios modelos experimentales: Animales modificados genéticamente que no tienen la proteína MCJ. Eliminación de la proteína mediante el uso de virus adenoasociados (AAVs). Trasplante de grasa en animales. Además de muestras humanas de grasa subcutánea, donde observamos que las personas con obesidad tenían una menor expresión de la proteína MCJ. Esto sugiere que esta proteína puede actuar como un mecanismo alternativo de termogénesis en personas con obesidad, donde el mecanismo principal controlado por la termogenina, también conocida como UCP1 (uncoupling protein 1), deja de funcionar.

¿Cuál es la importancia de la proteína mitocondrial MCJ como reguladora de la termogénesis en el tejido adiposo pardo?

MCJ está unida al complejo I de la cadena mitocondrial y su ausencia provoca que la mitocondria sienta una situación similar a la exposición al frío. Esto genera un cambio en la morfología de la mitocondria y activa el estrés mitocondrial, lo que finalmente conduce a la producción de calor utilizando sustratos como la glucosa y los ácidos grasos.

¿Por qué ustedes presentan a esta proteína como un objetivo prometedor para la terapia de la obesidad?

Proponemos MCJ como un objetivo terapéutico porque si logramos modular esta proteína en humanos, podríamos aumentar el metabolismo basal a través de la termogénesis, lo que contribuiría a la pérdida de peso.

El tejido adiposo blanco es un gran almacén de energía en forma de grasa y regula la homeostasis, la utilización de recursos en otros órganos y la sensación de hambre. Por otro lado, el tejido adiposo marrón se activa ante el frío, quemando la grasa acumulada para generar calor y mantener la temperatura corporal.

¿Por qué activar la grasa parda protegería contra la obesidad y las enfermedades metabólicas?

La activación de la grasa parda quema el exceso de energía, transformándola en calor en lugar de acumularla como grasa. Esto mejora el metabolismo general y, además, existen evidencias de que la grasa parda tiene un papel endocrino al producir hormonas y metabolitos que benefician nuestra salud metabólica.

¿Esta proteína mitocondrial está presente en otros tejidos?

Sí, la proteína MCJ está presente en muchos tejidos. Por ejemplo, en el corazón, su eliminación ha demostrado ser beneficiosa para proteger contra la hipertensión pulmonar. En el hígado, su ausencia protege contra el desarrollo de hígado graso.

¿Qué repercusión han tenido estos hallazgos en la comunidad científica?

Nuestros hallazgos han tenido una gran repercusión, y estamos muy contentas por ello. La identificación de mecanismos alternativos que controlan la termogénesis ha despertado un gran interés en la comunidad científica, tanto local como internacional, abriendo nuevas posibilidades para entender y tratar la obesidad y las enfermedades metabólicas.

Tejido adiposo y obesidad

La obesidad aparece bien por una ingesta excesiva de alimentos, o bien por un gasto energético total inadecuado. Hoy se sabe que el tejido adiposo -la grasa corporal-, además de almacenar energía, tiene un papel crucial en la gestión de esa energía por parte del organismo. “El tejido adiposo es un órgano complejo que actúa de regulador del metabolismo de todo el cuerpo, y por tanto es probable que modular su función sea una vía para combatir la obesidad”, escriben las autoras en Nature Communications.

Hay dos tipos de tejido adiposo: el blanco y el pardo. El tejido adiposo blanco sobre todo almacena energía, mientras que la grasa parda (sus células tienen más mitocondrias y eso les da un tono marrón) es responsable de la generación de calor o termogénesis, el proceso que mantiene la temperatura corporal y que se activa en respuesta al frío u otros estímulos.

Diversos estudios en la última década han mostrado que activar la grasa parda protege contra la obesidad y las enfermedades metabólicas. Por lo que descubrir nuevos mecanismos de producción de calor en la grasa parda es muy importante en el estudio de la obesidad.

Grasa parda y grasa blanca

En el cuerpo humano podemos encontrar dos tipos de tejido adiposo o tejido graso: la grasa blanca y la grasa parda o marrón.

La grasa blanca es la mayoritaria, supone el 20- 25% del peso del cuerpo y es un reservorio de energía, una acumulación de ácidos grasos que, en caso de necesidad, se metabolizan para obtener alimento en forma de glucosa para las células. La grasa blanca se acumula principalmente a nivel de la pared abdominal en los hombres y en la zona de las caderas y los glúteos en las mujeres. Una alimentación inadecuada rica en ácidos grasos e hidratos de carbono excesivos hace que aumente la grasa blanca y se dé sobrepeso u obesidad, con los consiguientes riesgos para la salud que eso conlleva, sobre todo a nivel vascular.

Por su parte, la grasa parda está más presente en los recién nacidos, donde supone el 5% del total de la grasa corporal, y su porcentaje va disminuyendo a medida que crecemos. La grasa parda se localiza sobre todo alrededor de las arterias renales, del mediastino, de las arterias carótidas, del tiroides y en la zona axilar.

A diferencia de la grasa blanca, la grasa parda tiene como principal función la termogénesis, es decir, generar calor en respuesta al frío exterior. Es fácil entender que este tipo de grasa es muy abundante en aquellos animales que hibernan, aportando calor, mientras que de la grasa blanca obtienen nutrientes.