Los criterios clínicos de sepsis suelen ser inespecíficos y por lo general son de aplicación tardía, por lo que el diagnóstico de sepsis debe basarse en múltiples variables, entre las que se encuentran los clásicos biomarcadores inflamatorios: proteína C reactiva¹ (PCR) y procalcitonina² (PCT) (Tabla I). Por sí solos, estos marcadores también carecen de especificidad, a pesar de que la PCT es más específica y generalmente más precoz para infecciones bacterianas invasivas que la PCR. Igualmente, tanto la PCT como la PCR son marcadores que pueden servir para diferenciar sepsis de infecciones no complicadas. En un trabajo a publicarse próximamente en ABCL se ha evaluado la utilidad pronóstica de la PCT, la PCR, el índice PCR/PCT y el aclaramiento de ambas al ingreso a unidades de cuidados intensivos (1).

Tabla I. Criterios diagnósticos de sepsis

Entre 2009 y 2019 se estudiaron 80 nuevos biomarcadores, además de los 178 que se conocían previamente. La búsqueda de otros biomarcadores obedece a la necesidad de encontrar algunos que puedan ofrecer información sobre diferentes aspectos de la fisiopatología de la sepsis más allá de la respuesta inmunoinflamatoria. Se ha comprobado en estudios comparativos que algunos biomarcadores eran mejores predictores de la evolución de pacientes en riesgo de sepsis que la PCT y la PCR; otros superaron a la PCT o a la PCR en forma individual (2).

Cambios en la coagulación y la fibrinólisis

Como la sepsis implica cambios en la coagulación y en la fibrinólisis, se utilizó la tromboelastometría para detectar estas alteraciones. De esta manera se comprobó que el índice de lisis era un marcador más confiable que la PCR, la PCT y la interleuquina 6 en la predicción de sepsis severa en adultos gravemente enfermos (3).

También se han sugerido moléculas de la superficie de los leucocitos como posibles marcadores de sepsis e infección bacteriana. Se ha demostrado que la expresión de estas moléculas en pacientes críticos es más elevada en la fase temprana del tratamiento de la sepsis en unidades de terapia intensiva. En particular CD64 se mostró superior a otros marcadores leucocitarios para identificar pacientes con sepsis. Al compararse la precisión diagnóstica del uso de las concentraciones de CD64 de neutrófilos con la PCR y la PCT se comprobó que la expresión de CD64 de neutrófilos era superior a los otros dos biomarcadores para la identificación de sepsis al ingreso a terapia intensiva (4).

Marcadores en neutrófilos

La proteína fijadora de heparina (HBP) existe principalmente en los gránulos azurófilos y en las vesículas secretoras de los neutrófilos. Los gránulos azurófilos muestran una baja tendencia a liberarse de las células y sólo se liberan cuando los neutrófilos se infiltran en los tejidos. La liberación de HBP fácilmente movilizada desde vesículas secretoras tiene funciones importantes durante los primeros eventos de los procesos inflamatorios. Se ha demostrado que el nivel plasmático de HBP está significativamente elevado en la sepsis combinada con falla multiorgánica. En conclusión, el nivel elevado de HBP en plasma se asocia con sepsis y shock séptico y por ello es un mejor marcador diagnóstico potencial en pacientes con sospecha de sepsis que la PCT (5).

Proteínas transmembrana

El ligando Notch 1 canónico tipo delta (DLL1), entre otros, pertenece a la familia Delta/Jagged de proteínas transmembrana. Como ligando de los receptores Notch, el DLL1 de la superficie celular activa vías de señalización posteriores a la unión al receptor, que están implicadas de manera crítica en una gran cantidad de procesos durante el desarrollo embrionario, angiogénesis y hematopoyesis. Como resultado de la interacción, el receptor y su ligando DLL1 se escinden enzimáticamente desde la superficie, lo que resulta en la generación de DLL1 soluble (sDLL1). Se encontró una regulación positiva de DLL1 en monocitos humanos en respuesta a la infección in vitro con diversas bacterias. Como consecuencia, DLL1 activó la señalización Notch en las células vecinas y amplificó la respuesta de citoquinas proinflamatorias. No es sorprendente que también se detectaran grandes cantidades de sDLL1 en el sobrenadante. Dado el papel central de los monocitos y macrófagos en la fisiopatología de la sepsis, se observó que esto podía ocurrir en el entorno clínico durante la sepsis humana. De ahí que el sDLL1 plasmático podría ser un nuevo biomarcador de alta precisión diagnóstica para sepsis. Su sensibilidad y especificidad parecen ser superiores a las de la PCR y la PCT, aunque esto de debería ser confirmado en futuras investigaciones (6).

Tanto éstos como otros nuevos biomarcadores en estudio (fosfolipasa A2 grupo II, hepcidina, sCD163, interleuquina 27, presepsina, etc.) pueden contribuir, por sí solos o sumados a otros, a la detección precoz de aquellos pacientes con una evolución inicial desfavorable o con riesgo de muerte y así prevenir la progresión de la disfunción orgánica.

¹ La procalcitonina es un péptido precursor de la hormona calcitonina (secretada por las células C de la glándula tiroides) que en pacientes sanos se encuentra en niveles séricos muy bajos o indetectables. En las infecciones, diferentes tejidos corporales la segregan al torrente sanguíneo, aumentando sus niveles plasmáticos

² La PCR es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una inflamación sistémica de causas infecciosas o no infecciosas.

Referencias bibliográficas

• Perea A, Bernal N, Jaime Hernández ML, Lambertucci MR, Inghilterra DA, Fullone JA, et al. Utilidad pronóstica de la procalcitonina, la proteína C reactiva, el índicAe PCR/PCT y el aclaramiento de ambas al ingreso a unidades de cuidados intensivos. Acta Bioquím Clín Latinoam 2024; 58 (3): en prensa.
• Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent JL. Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care 2020 Jun 5; 24 (1): 287.
• Adamzik M, Eggmann M, Frey UH, Görlinger K, Bröcker-Preuss M, Marggraf G, et al. Comparison of thromboelastometry with procalcitonin, interleukin 6, and C-reactive protein as diagnostic tests for severe sepsis in critically ill adults. Crit Care 2010; 14 (5): R178.
• Jämsä J, Ala-Kokko T, Huotari V, Ohtonen P, Savolainen ER, Syrjälä H. Neutrophil CD64, C-reactive protein, and procalcitonin in the identification of sepsis in the ICU - post-test probabilities. J Crit Care 2018 Feb; 43: 139-42.
• Zhou Y, Liu Z, Huang J, Li G, Li F, Cheng Y, et al. Usefulness of the heparin-binding protein level to diagnose sepsis and septic shock according to Sepsis-3 compared with procalcitonin and C reactive protein: a prospective cohort study in China. BMJ Open 2019 Apr 23; 9 (4): e026527.
• Hildebrand D, Decker SO, Koch C, Schmitt FCF, Ruhrmann S, Schneck E, Sander M, Weigand MA, Brenner T, Heeg K, Uhle F. Host-derived delta-like canonical Notch ligand 1 as a novel diagnostic biomarker for bacterial sepsis-results from a combinational secondary analysis. Front Cell Infect Microbiol 2019 Jul 23; 9: 267.