Por Ana M. Pertierra

ELOÍSA JANTUS LEWINTRE

Argentina, nacida en Corrientes, egresó como Licenciada en Bioquímica de la Universidad del Nordeste en 1990. Es Magister en Biología Molecular e Ingeniería Genética por la Universidad Favaloro (2002). Doctora en Bioquímica clínica-médica e inmunología por la Universidad de Valencia (2008). Desde 2004 reside en Valencia y actualmente ocupa los cargos de Jefe del Laboratorio Oncología Molecular de la Fundación de Investigación del Hospital General Universitario de Valencia (FIHGUV) y Profesora Titular de la Universidad Politécnica de Valencia. Es una especialista en el área de Biomarcadores Moleculares en Cáncer de Pulmón y en Biopsia Líquida.

FABAinforma se comunicó con la Dra. Eloisa Jantus Lewintre, profesora de la Universidad Politécnica de Valencia, bioquímica argentina radicada hace más de 20 años en España que se ha especializado en biopsia líquida. La catedrática explicó las actuales aplicaciones de esta técnica de la Biología molecular como un procedimiento de gran utilidad en oncología al que augura un futuro prometedor para el diagnóstico y prevención del cáncer.

¿Se podría decir que la biopsia líquida es una tecnología hasta ahora, de aplicación en la investigación clínica en oncología y exclusiva de grandes centros de investigación?

La Biopsia líquida (BL) ya está reconocida como una herramienta que puede brindar información complementaria a la biopsia de tejido e incluso, ser una alternativa en aquellos casos en los que no se disponga de biopsia tisular. Muchas guías de prácticas clínicas como por ejemplo las de la Asociación de cáncer de pulmón y otras asociaciones científicas recomiendan ya el uso de la biopsia líquida por ejemplo, como primera opción para el análisis de biomarcadores en pacientes que llevan terapias dirigidas en cáncer de pulmón en momentos de la progresión. Si la biopsia líquida da información se puede tratar al paciente de igual manera que se haría en caso de una biopsia tisular. También la biopsia líquida tiene su lugar en el diagnóstico de la enfermedad metastásica en muchos tumores cuando la muestra de tejido no es adecuada o insuficiente. En el campo de la oncología sobre todo en pacientes con enfermedad avanzada, la BL es una herramienta que ya está siendo utilizada en la práctica clínica en muchos centros sanitarios, no solo en el contexto de la investigación

¿Cuáles son sus ventajas y para qué tipo de tumores se utiliza, tanto para diagnóstico como para seguimiento de tratamientos?

Las ventajas radican en su naturaleza, que es mínimamente invasiva, permite recapitular mejor toda la enfermedad que tiene el paciente y otra es la de brindar información en tiempo real. Las muestras de fluidos biológicos y en particular la sangre se puede obtener de manera muy fácil y rápida en cualquier momento de todo el trayecto por el que pasa un paciente oncológico y nos permite tener información sobre los cambios plásticos que sufren los tumores a lo largo de su evolución, cosa que con una biopsia sólida de tejido es imposible porque no se pueden rebiopsiar los tumores de forma muy frecuente.

Al principio estas técnicas estaban restringidas a unos pocos tumores, entre ellos el cáncer de pulmón, unos de los pioneros en este campo, hoy en día no hay tumor en el que la BL no tenga algún rol. Utilizamos BL en cáncer de colon por ejemplo para ver el estado mutacional de los genes KRAS, también en pacientes con cáncer de mama para mutaciones específicas de la subunidad a en PI3K en tumores metastásicos para que puedan recibir inhibidores específicos para ese gen.

También para ver mutaciones de resistencia en el gen SR1el de receptor de estrógenos. La BL tiene un rol fundamental para analizar biomarcadores predictivos en el campo de la oncología.

Hay muchos estudios comparativos entre resultados de BL y biopsia de tejidos y se ha visto que implementando un tratamiento en base a los datos de BL los resultados son exactamente iguales que usando biopsia de tejidos.

Hay que resaltar que existen algunos tumores que no son capaces de liberar material a la circulación, los que llamamos “no shedding" y en esos casos de biopsia líquida negativa debería corroborarse con resultados de biopsia en tejidos.

Cada vez mas, existen nuevos parámetros y mejores sensibilidades y podemos detectar mutaciones que estén en baja frecuencia.

¿Cuáles son las tecnologías genómicas más sensibles y específicas empleadas para la detección en sangre de marcadores genómicos tumorales?

Las más utilizadas son las de secuenciación masiva sobre todo cuando queremos analizar varios marcadores al mismo tiempo. Si lo que nos proponemos es analizar un único gen o monitorizar alguna alteración específica que tenga nuestro paciente, unas de las tecnologías que se están utilizando y que han reportado resultados muy interesantes es la PCR digital. Existen varias compañías comerciales que desarrollan esas técnicas muy sensibles. Aparte de las tecnologías de secuenciación basadas en material genético, no nos olvidemos que existen otros marcadores tumorales proteómicos que también pueden ser analizados en muestras de biopsia líquida, metabolitos que también pueden ser analizados, marcadores epigenéticos, que ahora para el diagnóstico precoz parecen tener un rol fundamental, con lo cual aparte de las tecnologías basadas en el análisis de ácidos nucleicos tenemos que incorporar al arsenal de BL poder detectar otro tipo de moléculas como proteínas, metabolitos, microRNAs, etc.

¿En qué etapa del crecimiento tumoral sería más eficiente?

Hoy por hoy la BL se usa en pacientes oncológicos con enfermedad avanzada tanto en diagnóstico como progresión, pero está tomando mucha relevancia en la monitorización de la terapia en pacientes que reciben terapia dirigida, también para el análisis de enfermedad mínima residual en pacientes que han sido operados, en la monitorización de las terapias basadas en inhibidores de los check point immune y en las etapas mas tempranas de tumores como posible método de cribados. Hoy por hoy se están realizando un gran esfuerzo a nivel de investigación y probablemente en el futuro próximo podamos tener a la BL en la detección temprana de la enfermedad oncológica.

¿Se pueden aplicar a otros líquidos biológicos?

El concepto de BL es amplio y engloba a todos los fluidos biológicos en los que se puedan estudiar biomarcadores. Si bien la sangre es la BL más usada no debemos olvidar que el líquido pleural es muy buen fluido biológico para estudiar biomarcadores en cáncer de pulmón, la saliva para cánceres de la cavidad oral, o la orina para tumores de la vejiga. Si pensamos en estudiar resistencias que se producen en metástasis cerebrales, el análisis del LCR podría ser mucho mas acertado que utilizar una muestra de sangre.

¿En qué tipo de tumores hay más experiencia en la aplicación de biopsia líquida y con qué resultados?

El tumor en el que se tiene mas experiencia con BL es el de pulmón, y es una técnica que ya está incluida en las guías de práctica clínica sobre todo para detección de resistencias en pacientes con terapias dirigidas y que desarrollan progresión de la enfermedad. Hay mucha experiencia y sabemos que muchos de los mecanismos de resistencia los podemos detectar por BL. En otros tumores como por ejemplo el cáncer de colon tenemos muchísima experiencia en el uso de BL para el análisis de biomarcadores. Hoy en día la BL es una herramienta más en los laboratorios de biología molecular para analizar características de los tumores.

¿Qué futuro le augura a esta tecnología del laboratorio?

Yo soy una convencida de que es una tecnología que va a cambiar la forma en que los tumores se van a diagnosticar, monitorizar y se van a asignar terapias basadas en los resultados de este tipo de tecnología. Realmente las capacidades de la biopsia líquida las estamos empezando a descubrir y creo que todo su potencial lo vamos a ver cuando lo podamos emplear en el diagnóstico temprano que es donde va a jugar un rol fundamental para poder cambiar el curso de esta enfermedad.

¿Existen controles de calidad y armonización de métodos?

Existen varias pruebas pilotos de controles de calidad ya en marcha por ejemplo la de la Red Europea de Calidad de Genética Molecular (EMQN) que ya tiene un programa para el análisis de DNA tumoral circulante. Y hay varias iniciativas para la armonización de métodos. Hay varios tipos de estudios tipo RIN que comparan sensibilidades de distintas técnicas y programas de control de calidad que permiten a los laboratorios comparar sus resultados y son absolutamente necesarios para la acreditación de los laboratorios que están realizando pruebas de BL dentro de la práctica clínica.

Para otros análisis de BL como el de células tumorales circulantes o vesículas extra celulares todavía no han entrado en controles de calidad ni tenemos métodos armonizados.