Por Dr. Horacio Lopardo
Director de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana

La artritis reumatoide (AR) se considera cada vez más como un síndrome que abarca diferentes fenotipos clínicos, respuesta variable a los tratamientos y diferentes resultados. La naturaleza autoinmune de la enfermedad está sustentada en el reconocimiento de autoanticuerpos asociados, como el factor reumatoide (FR), los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA), anticuerpos proteicos (AMPA) y otros, en la mayoría de los pacientes. Estos autoanticuerpos están directamente involucrados en varios aspectos de la patología de la AR y parecen asociarse con un curso más agresivo de la enfermedad en términos de destrucción articular, comorbilidades y mortalidad.

Sin embargo, aunque con menos frecuencia, algunos pacientes con AR no muestran autoanticuerpos circulantes y por lo tanto se denominan “seronegativos”. Las incertidumbres diagnósticas que rodean a la AR seronegativa, junto con la creencia común de que es de naturaleza más benigna, han dificultado enormemente una comprensión adecuada de este subgrupo de artritis. Los últimos avances en el manejo de las AR seropositivas no han tenido un correlato respecto del pronóstico de los pacientes seronegativos quienes requieren análisis más pormenorizados.

En una reciente revisión se discutieron los datos más relevantes sobre AR seronegativa que han ampliado el conocimiento sobre este subtipo de enfermedad durante el último año (1).

Patogenia

La patogénesis de la AR, particularmente su forma seronegativa, es compleja y está influida de diversas maneras por factores genéticos y factores ambientales, la microbiota, las barreras naturales y las hormonas. Los mecanismos patogénicos implicados en la AR seropositiva parecen más homogéneos, con una contribución más sustancial de factores genéticos y con un papel impulsor destacado de la inmunidad adaptativa. Por el contrario, el desarrollo de AR seronegativa parece estar menos relacionado con una susceptibilidad genética y más con los factores ambientales.

El riesgo de susceptibilidad genética de la AR seronegativa depende tanto de los genes de los antígenos leucocitarios humanos HLA como de otros genes. Los resultados de los estudios de histocompatibilidad han confirmado principalmente una falta de asociación con los más robustos loci genéticos HLA descriptos para la AR seropositiva.

Un estudio encontró diferencias en los patrones de actividad genética de las citoquinas entre pacientes seronegativos y seropositivos. Mientras la asociación genética de la actividad de interleuquinas IL -1β, IL1ra e IL-6 con AR seropositiva fue estadísticamente significativa, la asociación de AR seronegativa con la subunidad alfa del receptor de IL-2, IL-8 e IL-18 no lo era.

La susceptibilidad a desarrollar AR también puede estar determinada por factores epigenéticos, como la metilación del ADN y los microARN. Sin embargo, no hay estudios que hayan abordado específicamente las posibles diferencias epigenéticas entre la AR seropositiva y la seronegativa.

Estilo de vida y medio ambiente

Un estilo de vida correcto es importante para prevenir la AR tanto seropositiva como seronegativa. Un estudio reciente demostró que un estilo de vida saludable se asociaba con un menor riesgo de AR, tanto en seropositivos como en AR seronegativa. El índice de estilo de vida saludable analizó cinco aspectos diferentes del estilo de vida: fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal, actividad física y dieta. En este caso, no hubo diferencias entre pacientes seronegativos y seropositivos.

Se evaluó la prevalencia y magnitud de la respuesta de anticuerpos contra diversos péptidos derivados de patógenos previamente asociados con la AR. El estudio demostró un aumento significativo de respuesta humoral contra todos los péptidos probados en pacientes con AR. Entre ellos, los pacientes seronegativos parecían diferir de los seropositivos por títulos más bajos y prevalencia de anticuerpos contra Aggregatibacter actinomycetemcomitans.

Algunas afecciones alérgicas, como la dermatitis atópica, parecen estar específicamente asociadas con mayor riesgo de AR en personas mayores y pacientes ACPA negativos.

Inmunopatogenia

Como sitio primario de inflamación en la AR, el tejido sinovial representa una valiosa fuente de información sobre la inmunopatogénesis de la enfermedad.

Aunque pocos estudios han evaluado las diferencias entre pacientes seronegativos y seropositivos, parecería que, en estos últimos, se encuentran infiltrados linfoplasmocíticos más pronunciados, mientras que los monocitos y los macrófagos predominan en la sinovitis seronegativa.

Nuevos anticuerpos

Las investigaciones de los últimos años también han demostrado que los autoanticuerpos recién descubiertos están presentes en un porcentaje significativo de pacientes con AR seropositivos y seronegativos, lo que destaca el papel impulsor de la inmunidad adaptativa también en estos últimos. Se trata principalmente de AMPA, es decir, anticuerpos dirigidos contra proteínas que han sufrido modificaciones postraduccionales. Se han identificado once nuevos autoantígenos carbamilados en líquido sinovial y suero de pacientes con AR utilizando un enfoque proteómico combinado. Entre ellos, los anticuerpos específicos contra la hemopexina carbamilada y la alfa-2-macroglobulina permitieron el diagnóstico del 60% de los pacientes seronegativos en una cohorte de artritis temprana analizada.

Se investigó la presencia y la importancia de los anticuerpos antimitocondriales (AMA) y se encontró que los niveles de AMA estaban elevados hasta en un 26% de los pacientes con AR. Los niveles de AMA se correlacionaron significativamente con la enfermedad erosiva y el estrechamiento del espacio articular, independientemente de la positividad de ACPA. Además, los anticuerpos contra una proteína de la membrana mitocondrial externa, MFN1, predijeron el desarrollo de enfermedad erosiva en la AR seronegativa. Un inmunoensayo múltiple con péptidos de proteínas relacionadas con enfermedades en articulaciones de pacientes con AR detectó un conjunto de cinco péptidos compuestos principalmente por nuevas reactividades (cruzadas) de ACPA, pero también incluyó un péptido sin citrulina, que identificó el 22,5% de pacientes seronegativos con excelente especificidad.

Recientemente también se han descripto signos de activación de células B y producción de anticuerpos anti-RA33 en las artritis seronegativas clásicas inducidas por inhibidores de la respuesta inflamatoria. Estos hallazgos apuntan a un origen autoinmune de la artritis considerada como seronegativa.

Epidemiología

La estimación correcta de la verdadera prevalencia e incidencia de la AR seronegativa es problemática y probablemente esté sesgada por los criterios de selección así como por la historia natural de este subtipo de la enfermedad. De hecho, está bien establecido que, en los registros nacionales e internacionales de AR establecida, la proporción de pacientes seronegativos, basada principalmente en pruebas de FR, está entre el 10% y el 40% entre todos los casos de AR en cohortes históricas y se ha mantenido en alrededor del 20-30% en tiempos más recientes. Sin embargo, la mayoría de estos registros recopilan información sobre pacientes que reciben fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La percepción de que la ausencia de autoanticuerpos "protege" contra resultados desfavorables podría obviamente haber enriquecido estos registros de pacientes seropositivos. Sin embargo, la proporción de AR seronegativa también es baja en cohortes no seleccionadas de AR establecida que reciben diferentes tipos de tratamientos, posiblemente debido a la naturaleza más leve de algunas formas de artritis seronegativa de tipo reumatoide sin poliartritis. Por el contrario, los datos de cohortes de artritis temprana describen un panorama diferente, con hasta un 50-60% de los pacientes que cumplen los criterios de clasificación de la AR a pesar de carecer de autoanticuerpos. Estos datos deben interpretarse también teniendo en cuenta los cambios propuestos en la epidemiología de la AR, con una incidencia cada vez mayor de formas seronegativas en los años más recientes.

Gran parte de este aumento parece estar relacionado con el envejecimiento. Por otra parte, la mayor prevalencia de AR seronegativa parece afectar principalmente a las mujeres.

Clasificación y diagnóstico

Desde la publicación y difusión de los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) en 2010, el fenotipo clínico y serológico de los pacientes con AR cambió significativamente. En el contexto del algoritmo basado en puntuación, la positividad de autoanticuerpos proporciona una alta contribución en la suma final de al menos 6 puntos. En consecuencia, podría ser relativamente sencillo categorizar a los pacientes con estado seropositivo. No se puede decir lo mismo de los pacientes con autoanticuerpos negativos, ya que se requiere un número mucho mayor de articulaciones involucradas para alcanzar la puntuación de 6. Por esto, los criterios de 2010 están siendo criticados debido a su baja sensibilidad para las formas seronegativas. El riesgo de diagnóstico erróneo con los criterios de 2010 es particularmente alto en pacientes seronegativos, en quienes puede ocurrir artritis autolimitada en casi el 30% de los casos. En este contexto, la aplicación de los criterios de 1987 a efectos de clasificación podría ser más específica. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de las poliartritis seronegativas sigue siendo problemático e incluye enfermedades inflamatorias, infecciosas y no reumáticas. Por ejemplo, la enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico (CPPD) a menudo imita la AR seronegativa. Otra cuestión diagnóstica crucial es diferenciar entre espondiloartritis (EspA) y AR seronegativa.

Diagnóstico por imágenes

La ecografía y la resonancia magnética ofrecen potencialmente varias oportunidades en pacientes con AR seronegativa, incluida la mejora del diagnóstico temprano y diferencial y una mejor identificación de las lesiones anatómicas que sostienen el proceso de la enfermedad.

La literatura que data de hace más de 30 años había sugerido que, a pesar de las similitudes clínicas generales entre la AR seropositiva y la seronegativa, una proporción de pacientes en este último subgrupo podría caracterizarse por una mayor afectación articular y carpiana a pesar de la relativa conservación de las pequeñas articulaciones de las manos y los pies.

A nivel anatómico, las imágenes pueden revelar peculiaridades importantes de la AR seronegativa, en la que los compartimentos extrasinoviales pueden tener una afectación destacada. La mejor capacidad discriminatoria para resultados relevantes en pacientes seronegativos parece ofrecerla la tenosinovitis.

Respuesta a la terapia

La asociación entre el estado de los autoanticuerpos y la respuesta a las drogas sintéticas convencionales biológicas y/o sintéticas dirigidas es controvertida. Se cree que el metotrexato tiene una eficacia similar en pacientes seropositivos y seronegativos, hasta el punto de recomendarse como fármaco de elección independientemente del estado de los autoanticuerpos. Sin embargo, la velocidad y la magnitud de la respuesta clínica podrían ser menores en pacientes seronegativos.

En la actualidad se dispone de pocos datos sobre la respuesta a las terapias de segunda línea. Anteriormente se demostró que la terapia antilinfocitos era más efectiva en pacientes con AR seropositivos en comparación con pacientes seronegativos.

Evolución

A pesar de ser considerada en general “más leve” en comparación con su contraparte seropositiva, la AR seronegativa tiene resultados clínicos extremadamente variables. Una proporción de pacientes requiere tratamiento con drogas de por vida y se caracteriza por una enfermedad persistente o progresiva. Por otro lado, la remisión sostenida sin fármacos, muy poco común en la AR seropositiva, se puede lograr en hasta el 40% de los pacientes que carecen de autoanticuerpos. Si bien el pronóstico clínico no puede predecirse únicamente mediante variables demográficas y clínicas, los biomarcadores séricos y la evaluación temprana de la respuesta parecen ofrecer una capacidad discriminatoria relevante.

Está bien establecido que los pacientes con AR seronegativos se caracterizan por un curso menos grave de la enfermedad en términos de daño articular y óseo sistémico. Además de mantener una mejor integridad articular, se confirmó que los pacientes seronegativos experimentaron menos pérdida de densidad ósea con el tiempo que los seropositivos, con una disminución significativa a los 3 años de la densidad mineral ósea en el cuello femoral pero no en toda la cadera y la columna lumbar.

En conjunto, la evidencia de que en una gran proporción de pacientes seronegativos se logra un control adecuado de la actividad inflamatoria y nunca desarrolla erosiones, confirma la naturaleza más "benigna" de este subgrupo de AR, pero también plantea la incertidumbre sobre qué resultados deberían evaluarse en estos pacientes. De hecho, es una experiencia común que, en la práctica clínica, los pacientes seronegativos se quejan con mayor frecuencia de dolor y desarrollan fibromialgia concomitante. La mala autopercepción de la enfermedad es a menudo el factor limitante para lograr la remisión, y los síntomas dolorosos aparentemente se disocian de la inflamación objetiva en las primeras etapas de la historia del paciente. De hecho, el tratamiento del dolor crónico sigue siendo el mayor desafío en la AR seronegativa. Ningún estudio ha abordado específicamente la magnitud del dolor persistente ni su manejo basado en las características de los autoanticuerpos, y la mala respuesta al tratamiento inmunosupresor escalonado es más teórica que científicamente demostrada.

Conclusiones

La comunidad científica lleva años luchando por intentar identificar las peculiaridades de la AR seronegativa en comparación con su homóloga seropositiva. La investigación se ve obstaculizada por las numerosas dificultades de diagnóstico y tratamiento que ofrece este subgrupo de la enfermedad, no obstante se han logrado avances sustanciales en este último tiempo.

Referencias bibliográficas

• De Stefano L, D'Onofrio B, Gandolfo S, Bozzalla Cassione E, Mauro D, Manzo A, et al. Seronegative rheumatoid arthritis: one year in review 2023. Clin Exp Rheumatol 2023 Mar; 41 (3): 554-64.