Por Ana M. Pertierra

Este hallazgo inédito de especialistas del CONICET se logró estudiando plantas, especies argentinas de la familia Asteraceae. Los científicos detectaron extractos y compuestos de origen vegetal que en cultivo de células frenaron la multiplicación del patógeno de manera efectiva y selectiva. La siguiente etapa de la investigación será aislar y profundizar el estudio de moléculas activas necesarias para explorar el diseño de antivirales efectivos.

Para las personas que contraen dengue, no existe por el momento un medicamento específico. Se les prescribe remedios para reducir los dolores musculares y la fiebre, tomar mucha agua y otras medidas. Ahora, especialistas del CONICET detectaron extractos y compuestos naturales de un grupo de plantas de la familia Asteraceae que lograron inhibir de manera efectiva y selectiva la multiplicación del virus del dengue en experimentos in vitro. El estudio, publicado en la revista Molecules (https://doi.org/10.3390/molecules29040814), abre caminos para el posible desarrollo de fármacos antivirales contra ese patógeno.

Parte del equipo que lideró el avance: Dra. Laura Cecilia Laurella (izq.), Dr. Orlando Elso, Dra. Valeria Sülsen, Dra. Claudia Sepúlveda y Lic. Mariel Wagner.

FABAinforma se comunicó con la Dra. Valeria Sülsen, líder del equipo e investigadora del CONICET en el Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA, CONICET-UBA). La especialista explicó la importancia de los productos naturales en el hallazgo de nuevos fármacos y la repercusión de este trabajo con sus futuros alcances.

¿Qué los llevó a investigar especies de la familia Asteraceae en la búsqueda de nuevas moléculas de acción antiviral?

Los productos naturales juegan un papel importante en el proceso de descubrimiento de fármacos. Más del 50% de los medicamentos disponibles actualmente se obtuvieron de fuentes naturales o su diseño se inspiró en la naturaleza, especialmente en el caso de los agentes antitumorales y antiinfecciosos.

La familia Asteraceae es una de las familias más abundantes en nuestro país con 227 géneros y alrededor de 1400 especies. Varias especies de Asteraceae son utilizadas con fines medicinales como la manzanilla, con fines industriales como el girasol, ornamentales como la echinacea y/o alimenticios como la lechuga y el alcaucil.

En las últimas décadas, la familia Asteraceae ha sido estudiada debido a la gran cantidad y variedad de principios activos que posee. Los compuestos terpénicos como sesquiterpenos, lactonas sesquiterpénicas y diterpenos, y los flavonoides constituyen algunos de los grupos fitoquímicos característicos presentes en especies de esta familia. Estos grupos químicos cumplen un papel importante en la salud humana y en la búsqueda de nuevos medicamentos.

Algunos flavonoides, han demostrado actividad frente a DENV. Además, existen estudios de simulación computacional que demuestran que este tipo de compuestos, ampliamente distribuidos en la familia Asteraceae, tendrían el potencial de inhibir ciertas proteínas del virus del dengue.

¿Cuál es el efecto inhibitorio que observaron in vitro de estas moléculas en el ciclo del virus del dengue? ¿También tendrían el mismo efecto con otros virus?

Los ensayos que se realizaron son de inhibición en general, fue un tamizaje para separar extractos/moléculas activas de inactivas, o sea, se ve si inhibe o no inhibe. Se determinan partículas virales que hayan podido evadir la inhibición luego de 48 hs de tratamiento de las células infectadas con distintas concentraciones (dosis) de cada uno de los candidatos por separado. Así se puede evaluar la inhibición de la multiplicación viral respecto a un control viral que no fue tratado con ningún candidato, el cual corresponde al 0 de inhibición o al 100% de supervivencia.

Como no tenemos ninguna información acerca de cuál podría ser el mecanismo de acción de los extractos/compuestos sobre DENV-2, no podríamos especular a priori si serán activos contra otros virus. Lo siguiente que vamos a estudiar es si inhibe los otros 3 serotipos de DENV, luego otros flavivirus como Zika y fiebre amarilla y después contra virus no relacionados, con distinto tipo de genoma (virus de ADN, virus de ARN negativos, etc.) y estructura (virus envueltos y desnudos).

¿De dónde son oriundas estas especies de plantas en el país? ¿Cuáles son las moléculas bioactivas?

Las plantas estudiadas son especies argentinas de la familia Asteraceae. Las especies activas Campuloclinium macrocephalum y Grindelia pulchella fueron recolectadas en la provincia de Entre Ríos y Helenium radiatum fue recolectada en la provincia de Buenos Aires. Así también, los compuestos activos 2-oxo-8-deoxyligustrina y santhemoidina C fueron aislados a partir de Stevia alpina recolectada en la provincia de Catamarca y Stevia satureiifolia recolectada en la provincia de Buenos Aires, respectivamente. Euparina se asiló a partir de Urolepis hecatantha, especie que se encuentra también en la provincia de Buenos Aires.

¿Se podría decir que este hallazgo es inédito?

Si, podría afirmarse que es inédito dado que es la primera vez que estos extractos de estas especies y estas moléculas fueron evaluadas como candidatos antivirales contra el virus del dengue.

¿Cuáles serían los futuros estudios para que estas moléculas puedan aplicarse a la terapia antiviral contra el dengue?

Para el caso de los extractos activos, el próximo paso será someterlos a un proceso de purificación que conduzca al aislamiento e identificación de moléculas activas. En el caso de los compuestos activos promisorios detectados en este trabajo, los próximos pasos incluirán estudios para dilucidar los posibles mecanismos de acción por medio de ensayos in silico e in vitro, así como la evaluación de los compuestos sobre otros serotipos del virus. Luego estudiar el mecanismo de acción antiviral para tratar de identificar el blanco de acción sobre el que está ejerciendo el efecto la molécula activa. Esta última parte del estudio puede demorar bastante tiempo debido a que, de acuerdo a las características de la molécula, podría actuar sobre un blanco viral, sobre un blanco celular o ambos, y a su vez, podrían ser varios blancos virales o varios blancos celulares.

Estructura química de los compuestos de plantas de la familia Asteraceae que en estudios in vitro frenaron de manera efectiva y selectiva la multiplicación del virus del dengue.

En función de los resultados que se obtengan se podrá continuar con la evaluación en un modelo animal (ensayos in vivo) y la determinación de parámetros farmacocinéticos. Además, se deben realizar ensayos de toxicidad, así como ensayos de estabilidad y de formulación. Un compuesto que demuestra actividad antiviral in vitro debe pasar numerosas pruebas antes de convertirse en un fármaco para su uso clínico. Se debe garantizar la mínima toxicidad posible para poder seguir avanzando en los estudios.

Los compuestos de origen natural precisan a menudo ser optimizados a través de la obtención de derivados, de manera de lograr mejorar su eficacia y/o selectividad o para lograr óptimas propiedades farmacocinéticas

Para encarar ensayos clínicos se necesita concluir con la investigación preclínica.

Placas de Petri en las que se aplicaron extractos y compuestos naturales de un grupo de plantas de la familia Asteraceae sobre células infectadas con el virus del dengue.

¿Qué repercusión entre la comunidad científica ha tenido la publicación del estudio?

Afortunadamente ha tenido mucha repercusión, ya que hemos sido contactados por radios de universidades nacionales, organismos de ciencia y tecnología como CONICET e investigadores. Además, el estudio ha sido propagado por diversas plataformas de divulgación científica. Por supuesto que el mayor interés lo manifestó la prensa en general (medios gráficos y de radio), sobre todo en las zonas de nuestro país donde la enfermedad es endémica ya que despierta muchas expectativas positivas.