Por Ana M. Pertierra

Un equipo internacional, del que participó el investigador del CONICET Juan Pablo Nicola, logró dilucidar la estructura tridimensional del transportador de ioduro (NIS), proteína involucrada en la producción de las hormonas tiroideas consideradas absolutamente esenciales para el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central, entre otros, y para el metabolismo celular en prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano. Los resultados del trabajo se publicaron en la prestigiosa revista científica Nature (https://doi.org/10.1038/ s41586-022-05530-2).

La capacidad única de la glándula tiroidea de transportar y acumular iodo ha sido la base del diagnóstico y el tratamiento con iodo radiactivo del hipertiroidismo y del cáncer diferenciado de tiroides y sus metástasis. A partir de la caracterización molecular en 1996 de la proteína transportadora de iodo NIS (del inglés, Na/I symporter), se ha abierto un nuevo campo de investigación muy interesante y productivo, con multitud de estudios básicos y clínicos publicados. NIS ha abierto el camino para nuevas estrategias terapéuticas en el cáncer de tiroides y de mama, y ha demostrado ser un excelente candidato para la terapia génica.

Este trabajo inédito sobre la estructura tridimensional de la proteína que tiene la capacidad de transportar con alta especificidad el oligoelemento ioduro necesario para la biosíntesis de las hormonas tiroideas, tendrá un gran impacto en terapia génica en vista de las diferentes aplicaciones que ofrece, diagnóstico, monitoreo y tratamiento utilizando moléculas radiactivas seguras acumuladas por el transportador.

FABAinforma se comunicó con Juan Pablo Nicola, Licenciado en Bioquímica Clínica y Dr. en Ciencias Químicas, Investigador Adjunto CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-Universidad Nacional de Córdoba), quien explicó las características de este estudio inédito y sus implicancias futuras.

¿Qué función principal tiene la proteína NIS y donde se encuentra?

El transportador de ioduro (NIS) es una proteína integral de membrana que se expresa en la membrana plasmática basolateral de la célula folicular tiroidea, entre otros tipos celulares en diferentes tejidos, y posee la capacidad de transportar hacia el interior celular, con exquisita afinidad y especificidad, el oligoelemento ioduro necesario para la biosíntesis de las hormonas tiroideas. Defectos genéticos en el gen que codifica NIS causan hipotiroidismo congénito de tipo dishormonogénico, ya que la célula folicular tiroidea no puede incorporar el ioduro necesario para la biosíntesis hormonal.

¿Qué relevancia tiene el aporte del trabajo de ustedes al conocimiento de la estructura de NIS?

El trabajo es inédito y describe por primera vez la estructura tridimensional de NIS utilizando microscopía crioelectrónica. Complementariamente, el análisis estructural, la caracterización funcional de diferentes variantes de la proteína y el estudio computacional permitieron develar los sitios de unión de los sustratos y los residuos clave para la actividad del transportador. Los resultados arrojan información sobre cómo NIS selecciona, acopla y transloca aniones, estableciendo así un marco para comprender como funciona el transportador.

Uno de los atributos más notables de NIS es su capacidad para transportar ioduro en las concentraciones submicromolares a las que se encuentra. Previamente develamos la importancia del catión sodio en el transporte de ioduro (Nicola et al. Nature Communications 2014). En el presente trabajo, evidenciamos sobre la selectividad del transportador por el ioduro basado en la propiedad del halógeno de interactuar con un entorno hidrofóbico.

¿Qué implicancias tendrán estos hallazgos para futuros tratamientos?

El transportador de ioduro es una molécula de relevancia por sus aplicaciones traslacionales que van desde estudios de imágenes hasta el tratamiento del cáncer, de hecho la capacidad de la célula tiroidea de acumular ioduro radiactivo constituye la piedra angular en el tratamiento de cáncer diferenciado de tiroides.

La determinación de la estructura tridimensional de la proteína tendrá un impacto profundo en terapia génica donde la expresión ectópica de NIS en célula tumorales que no lo expresan permitiría la implementación de esquemas terapéuticos utilizando ioduro radiactivo, tal como se realiza en cáncer de tiroides, ampliando la gama de aplicaciones clínicas del transportador.

Por otra parte, la comprensión de los mecanismos implicados en su función permitirá comprender con detalle sin precedentes los mecanismos que subyacen las variantes de la proteína asociadas a la pérdida de su función asociadas al desarrollo de hipotiroidismo congénito.

¿Con qué modelo experimental trabajaron y qué equipamiento y metodologías emplearon?

Los estudios estructurales se realizaron mediante microscopía crioelectrónica utilizando una variante no glicosilable de la proteína de rata purificada de células eucariotas expresándola exógenamente.

¿Cuál fue su participación dentro del equipo de investigación?

Mi participación se centró en el estudio funcional de variantes de la proteína durante mi entrenamiento posdoctoral en el laboratorio de la Dra. Nancy Carrasco de la Universidad Vanderbilt, en Nashville (Estados Unidos) orientado a dilucidar las bases moleculares del transporte de ioduro.

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

Un 85 % de los casos de hipertiroidismo congénito son a causa de las denominadas disgenesias tiroideas, es decir defectos en la formación de la glándula tiroides en el período embrionario, que puede estar ausente (agenesias), malformada (hipoplasias y hemitiroides) o ubicarse mal (ectopías). Mientras que el 15% restante se encuadra dentro de un grupo denominado dishormonogénesis, dentro del cual se encuentran los defectos en los genes que codifican la proteína NIS.