Un reciente estudio presentado en las sesiones científicas anuales del Colegio Americano de Cardiología de 2023, demostró que la determinación de apolipoproteína B puede ayudar a identificar a los pacientes que, a pesar de sus niveles normales de colesterol LDL enfrentan un mayor riesgo de un evento cardiovascular. Y ha sido sugerido como el mejor parámetro de laboratorio para el manejo del tratamiento.
Por Ana M. Pertierra
FABAinforma consultó al Dr. Raúl Coniglio, Doctor en Bioquímica-UBA, Presidente del Comité Científico Permanente de CUBRA, un especialista que participó del último congreso Calilab 2022, quien amplió conceptos teóricos y de la clínica sobre el metabolismo de los lípidos y el proceso de aterogénesis. Así como de la utilidad de la prueba de Apo B en sangre como predictor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
La apolipoproteìna B (Apo B) confiere estabilidad estructural a la lipoproteína por ser una proteína anfipática, con los grupos polares dirigidos hacia la fase acuosa y los grupos no polares hacia la fase lipídica, configurando una micromicela. Además confiere a la partícula especificidad funcional porque reconoce el receptor LDL.
La Apo B tiene varias isoformas. Las dos principales son la Apo B-100 producida por los hepatocitos y la Apo B-48 producida por los enterocitos, cuyo RNA mensajero sufre una modificación postranscripcional generando una molécula proteica de aproximadamente la mitad del peso molecular de Apo B-100. Las lipoproteínas de origen intestinal son metabolizadas rápidamente, con lo cual la concentración plasmática luego de dos horas de la ingesta corresponde principalmente a Apo B-100. Estos polimorfismos tienen consecuencias en la función metabólica de la proteína porque mientras la Apo B-100 puede reconocer el receptor LDL, con lo cual interviene en el metabolismo de LDL, la apo B-48 no puede hacerlo. Además la Apo B desempeña un rol central en la aterogénesis pues cuando la lipoproteína ingresa en el subendotelio se fija a los proteoglicanos a través de la Apo B e inicia el proceso de aterogénesis.
Raúl Coniglio, doctor en Bioquímica, presidente del CCP de CUBRAEl aumento de Apo B en sangre es un fuerte predictor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Esto ha sido demostrado por diferentes tipos de estudios, entre los cuales se encuentra un meta análisis realizado sobre 233.455 personas y 22.950 eventos cardiovasculares isquémicos fatales y no-fatales (1) en el cual Apo B fue un marcador de riesgo aterogénico, superior a C-LDL y C-no-HDL.
Además, Apo B tiene mejor capacidad discriminante que los lípidos entre controles y enfermos, presenta agregación familiar, se relaciona directamente con el número de partículas lipoproteicas aterogénicas (una molécula de Apo B por partícula lipoproteica) y ha sido sugerido como el mejor parámetro de laboratorio para el manejo del tratamiento.
Correlaciona positivamente con C-LDL, pero sobretodo se ha informado una fuerte correlación positiva entre C-no-HDL y Apo B (r=0.87). Aunque la correlación es fuerte, la concordancia fue r=0.47, lo cual indica alguna discordancia entre los lípidos y la Apo B (2). Esto se produce porque el contenido de colesterol en las lipoproteínas es variable y en algunos casos no expresan el mismo riesgo aterogénico; sin embargo el riesgo aterogénico se asocia más con la Apo B que con los lípidos, incluido el C-no-HDL.
Respecto de C-no-HDL, es un parámetro de laboratorio de bajo costo que aporta información al médico y es útil para la detección, evaluación y tratamiento. Ha sido reconocido por dos consensos, EEUU (3) y Europa (4) y debe ser informado por todos los laboratorios cuando se realiza un estudio de lípidos relacionado con el riesgo de ECVA. Se informa sin ayuno previo e incluye todo el colesterol aterogénico en circulación.
En un reciente estudio presentado en las sesiones científicas anuales del Colegio Americano de Cardiología de 2023, los investigadores encontraron que la determinación de ApoB puede ayudar a identificar a los pacientes que, a pesar de sus niveles normales de colesterol LDL continúan enfrentando un mayor riesgo de un evento cardiovascular.
Recientemente ha sido informado que el riesgo de infarto de miocardio está asociado con el número de partículas lipoproteicas con Apo B, independientemente de su contenido de colesterol y triglicéridos o tipo de lipoproteína (LDL o aquellas lipoproteínas ricas en triglicéridos), con lo cual la determinación de Apo B es la mejor variable para estrategias terapéuticas (5).
Sin embargo, aunque se reconoce la utilidad clínica de Apo B, los estudios clínicos aleatorizados y a doble ciego han utilizado como parámetro de referencia a C-LDL y todavía faltan estudios de este tipo utilizando Apo B. En presencia de hipertrigliceridemia, insulino-resistencia, obesidad, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 puede presentarse una mayor discordancia entre los valores séricos de los lípidos y la Apo B. En estos casos clínicos se producen alteraciones metabólicas, principalmente causadas por la insulino-resistencia, que generan la denominada dislipemia aterogénica, caracterizada por hipertrigliceridemia, disminuciones de la concentración de C-HDL, aumento de LDL pequeñas y densas y Apo B aumentada. En estos casos, en personas tratadas con estatinas, C-LDL puede mostrar valores menores a 70 mg/dL y pensarse que se alcanzó objetivo terapéutico; sin embargo, las LDL pueden seguir aumentadas y no ser detectadas porque son pequeñas y contienen poco colesterol. En estos casos la determinación de Apo B es el mejor indicador de riesgo (4).
La determinación de Apo B es menos frecuente determinarla porque es más costosa y además porque los consensos de expertos han recomendado utilizarla solamente en los casos clínicos descriptos más arriba. Desde el punto de vista analítico presenta mayor exactitud y precisión que las determinaciones de lípidos, mejor comparabilidad entre las diferentes plataformas y además tiene trazabilidad respecto de un patrón de referencia reconocido internacionalmente. Sin embargo, todavía no está establecido reemplazar C-LDL por Apo B en estudios de rutina, aunque diferentes tipos de estudios han mostrado que sería mejor indicador de riesgo cardiovascular aterosclerótico (6). No se han establecido universalmente los valores de corte, tampoco las guías clínicas para reducir el riesgo cardiovascular aterosclerótico utilizando Apo B y también falta determinar la relación costo-efectividad para su uso en la clínica.
El consenso de EEUU de 2019 (3) y el consenso europeo de 2020 (4), se han expresado de manera diferente. El consenso de EEUU (3) no la recomienda para estudios de rutina y sólo cuando TG ≥250 mg/dL. En cambio, el consenso europeo (4), aunque mantiene los objetivos terapéuticos a través de C-LDL, recomienda determinar Apo B en pacientes con TG ≥175 mg/dL, obesidad, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y C-LDL <70 mg/dL. Respecto de C-no-HDL debe ser informado en todos los estudios.
La Apo B puede determinarse sin ayuno previo. Existen algunas diferencias entre mujeres y varones y también según la edad, por lo cual a continuación se muestran los valores de referencia aceptados para Europa (7).
Tabla 1 - Concentración sérica de Apolipoproteína B en mg/dL, sin ayuno previo, en 54.129 MUJERES pertenecientes a un grupo de población general de Copenhague según diferentes tramos de edad y percentiles
| Edad (años) | 2.5 | 25 | 50 | 75 | 97,5 |
| 20-39 | 51 | 69 | 82 | 98 | 147 |
| 40-65 | 59 | 83 | 100 | 121 | 179 |
| 66-100 | 67 | 94 | 111 | 131 | 187 |
Tabla 2 - Concentración sérica de Apolipoproteína B en mg/dL, sin ayuno previo, en 42.126 VARONES pertenecientes a un grupo de población general de Copenhague, según diferentes tramos de edad y percentiles
| Edad (años) | 2.5 | 25 | 50 | 75 | 97,5 |
| 20-39 | 56 | 81 | 99 | 122 | 186 |
| 40-65 | 67 | 96 | 116 | 141 | 204 |
| 66-100 | 66 | 93 | 111 | 132 | 186 |
Teniendo en cuenta que Apo B se determina para evaluar el riesgo de ECVA, en la Tabla 3 se indican los valores de corte para prevención primaria y secundaria reconocidos en Europa para C-LDL, C-no-HDL y Apo B, utilizando el sistema de evaluación de riesgo SCORE (4)
Tabla 3
| OBJETIVOS | |||
| Riesgo | C-LDL | C-no-HDL | Apo B |
| Muy alto (1) | Reducir de C-LDL ≥ 50 % y alcanzar < 55 mg/dL | < 85 mg/dL | < 65 mg/dL |
| Alto (2) | Reducir de C-LDL ≥ 50 % y alcanzar < 70 mg/dL | < 100 mg/dL | < 80 mg/dL |
| Moderado (3) | < 100 mg/dL | < 130 mg/dL | < 100 mg/dL |
| Bajo (4) | < 116 mg/dL | ||
SCORE ≥10 %. Presencia documentada de ECVA. Diabetes con daño en órgano blanco (proteinuria, retinopatía o neuropatía). Diabetes tipo 1 con duración > 20 años. Enfermedad renal crónica severa (IFG < 30 mL/min/1,73 m2). Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe).
SCORE ≥5 % y <10 %. Colesterol total >310 mg/dL. C-LDL >190 mg/dL. Hipercolesterolemia familiar. Hipertensión arterial ≥180/110 mmHg. Historia familiar sin otros factores de riesgo. Diabetes ≥10 años sin daño en órgano blanco. Moderada enfermedad renal crónica (IFG 30 – 59 mL/min/1,73m2)
SCORE <5 %. Personas jóvenes con diabetes con menos de 10 años de duración (Diabetes tipo 1 < 35 años de edad, Diabetes tipo 2 <50 años de edad)
SCORE <1 % - Riesgo bajo
Dos determinaciones pueden ser agregadas en una evaluación de riesgo para ECVA: la Lípoproteína (a) (Lp(a)) y la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus). Sin embargo, su manejo clínico es diferente del utilizado para los lípidos o Apo B.
Lp(a) se considera aumentada ≥ 50 mg/dL. Actualizaciones sobre Lp(a) pueden ser encontradas en la bibliografía (8). Existen algunas diferencias entre los consensos de cuando determinarla. El consenso de EEUU (3) informa que “puede ser” razonable determinarla en personas con historia familiar de primer grado con ECVA en edad temprana, en presencia de ECVA progresiva a pesar de una óptima respuesta a la terapia hipolipemiante, presencia de historia familiar con Lp(a) elevada, hipercolesterolemia familiar y en aquellas personas con muy alta resistencia al tratamiento hipolipemiante utilizando estatinas. El consenso europeo (4) señala que la Lp(a) debe medirse por lo menos una vez en la vida del adulto para identificar aquellos con Lp(a) > 180 mg/dL, que tendrían un riesgo similar a la hipercolesterolemia familiar heterocigota, considerar su determinación en personas con historia familiar de ECVA prematura o antecedentes de Lp(a) elevada o para reclasificar el riesgo en aquellos con riesgo entre moderado y alto.
Otro marcador de riesgo para ECVA es la proteína C reactiva, que cuando es determinada con métodos de mayor sensibilidad se denomina PCR ultra sensible (PCRus) y está relacionada con procesos inflamatorios sub-clínicos asociados a la ECVA (3). Se considera aumentada a valores ≥ 2.0 mg/L. Es sintetizada por el hígado en respuesta a citoquinas inflamatorias como interleucina 6 y otras. El score de Reynolds la tiene incorporada en su cálculo.
1 - Sniderman AD, Williams K, Contois JH, Monroe HM, McQueen MJ, de Graaf J et al. A meta-analysis of low density lipoprotein cholesterol, no-high density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4:337-45
2 - Sniderman AD, St-Perre AC, Cantin B, Dagenais GR, Després JP, Lamarche B. Concordance/discordance between plasma apolipoprotein B levels and the cholesterol indexes of atherosclerotic risk. Am J Cardiol 2003; 91:1173-77
3 - Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS et al 2018.AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA. Guideline on the management of blood cholesterol: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019; 139: e1082-e1143
4 - Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41:111-188
5 - Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, Park JG, Morrill V, Michael A. Blazing MA et al. Association of Apolipoprotein B–Containing Lipoproteins and Risk of Myocardial Infarction in Individuals With and Without Atherosclerosis. Distinguishing Between Particle Concentration, Type, and Content JAMA Cardiol 2022; 7:250-256
6 - Coniglio RI. Apolipoproteína B: sus ventajas en el manejo el riesgo cardiovascular aterosclerótico. Acta Bioq Clin Latinoam 2021; 55:11-20
7 - Nordestgaard BG, Langlois MR, Langsted A, Chapman MJ, Aakre KM, Baum H et al Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM Atherosclerosis 2020; 294:46-61
8 - Saeed A, Kinoush S, Virani S.S. Lipoproteín (a): Recent updates on a unique lipoprotein. Current aterosclerosis reports (2021) 23:41
Apo B: Apolipoproteína B
C-LDL: Colesterol transportado por LDL
C-no-HDL: Colesterol por lipoproteínas que no son HDL
ECVA: Enfermedad cardiovascular aterosclerótica
HDL: Lipoproteínas de alta densidad
LDL: Lipoproteínas de baja densidad
Lp(a): Lipoproteina (a)
PCRus: Proteína C Reactiva ultrasensible
VLDL: Lipoproteínas de muy baja densidad
