• De izq. A der: Dr. Eduardo Castaño , Jefe del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración de la Fundación Instituto Leloir, Dras. Laura Morelli, Pamela Martino Adami, Dr. Pablo Galeano y Bioq. Federico Presita.

UN ANÁLISIS DE SANGRE PARA LA DETECCIÓN TEMPRANA DE ALZHEIMER

Un estudio experimental de científicos de la Fundación Instituto Leloir revela que el análisis de alteraciones metabólicas de las plaquetas podría servir para determinar si una persona es más proclive a desarrollar esta patología neurodegenerativa


por Ana M. Pertierra


La enfermedad de Alzheimer, una patología neurodegenerativa que, solo en Argentina, afecta a más de medio millón de personas podría diagnosticarse con la ayuda de un análisis de las plaquetas en la sangre circulante. Así lo sugiere un estudio liderado por científicos del CONICET en la Fundación Instituto Leloir (FIL).


Evidencias experimentales en pacientes y en modelos animales de la enfermedad sugieren que, en el cerebro afectado, disminuye el consumo de glucosa, la fuente principal de energía para las neuronas. Los investigadores argentinos plantearon que esa alteración puede ser detectada en las plaquetas mediante una técnica llamada respirometría in situ que mide el consumo de oxígeno de las mitocondrias, organelas responsables de la respiración celular y la generación de energía.


Las plaquetas o trombocitos son pequeños fragmentos citoplasmáticos, irregulares, carentes de núcleo de 2-3 µm de diámetro, derivados de la fragmentación de sus células precursoras, los megacariocitos generados en la médula ósea. Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en la hemostasia. Circulan en la sangre de todos los mamíferos y están involucradas en la coagulación de la sangre y la reparación de lesiones en los vasos sanguíneos.


FABA-INFORMA se comunicó con la Dra. Laura Morelli, integrante del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración de la FIL y una de las autoras del trabajo, quien explicó que “las plaquetas podrían reflejar en la periferia los déficits energéticos y los procesos de estrés inflamatorio y oxidativo que tienen lugar en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.


En el estudio, que se publicó en la revista “Neurochemical Research”(https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11064-018-2657-x), los investigadores de la FIL comprobaron en modelos de ratas con Alzheimer que se reflejan algunos aspectos de la enfermedad en sus plaquetas, tales como una menor actividad de una de las vías de producción de energía de las células: la respiración mitocondrial.


Morelli destacó que “los resultados avalan el uso de los perfiles energéticos de plaquetas como indicadores de la función energética cerebral”.


¿Por qué las plaquetas podrían reflejar algunos de los mecanismos involucrados en la enfermedad de Alzheimer y convertirse en futuros marcadores de la enfermedad?


El líquido cefalorraquídeo (LCR) se produce a una velocidad de 500 ml / día y está en contacto directo con el cerebro. En el caso de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), ocurren en el cerebro alteraciones bioquímicas, como depósito anormal de proteínas amiloides, procesos inflamatorios y oxidativos. Dado que el espacio subaracnoideo alrededor del cerebro y la médula espinal pueden contener tan solo 135 a 150 ml, se drenan grandes cantidades de LCR en la sangre. Las citoquinas pro-inflamatorias generadas en el cerebro se difunden desde el LCR a la sangre. Las plaquetas, componentes de la sangres, contienen mitocondrias (organelas encargadas de generar energía). Las PLT son sensibles al entorno inflamatorio y detectan y responden a las citoquinas inflamatorias, produciendo especies reactivas del oxígeno que conducen finalmente a una falla en la función bioenergética mitocondrial de las propias plaquetas. Por lo tanto, postulamos que determinando la funcionalidad energética de las plaquetas se podría inferir el estado metabólico a nivel cerebral, por lo que podrían servir como biomarcadores “periféricos” (en sangre) de los eventos que pueden estar ocurriendo a nivel “central” (cerebral).


¿Estos hallazgos podrían aportar una alternativa mínimamente invasiva de diagnóstico de EA?


Si, porque se fundamenta en estudios funcionales, llamados respirometría in situ realizados en plaquetas extraídas de sangre periférica, una práctica de rutina. Igualmente, es importante mencionar que esta prueba en forma aislada no tiene ningún valor diagnóstico, puesto que las alteraciones que refleja son comunes a varias patologías y por lo tanto no son específicas de la EA. Lo novedoso de esta determinación es que se pudieron correlacionar las alteraciones presentes en cerebros de ratas que modelan algunos aspectos de la EA, con la disfunción mitocondrial de las plaquetas, una hipótesis previamente testeada en primates no humanos (monos) y nunca antes abordada en un modelo animal de EA.


¿Qué otros estudios serían necesarios para confirmar que estos datos se puedan extrapolar a los humanos?


Es preciso validar esta correlación en casos de EA probable y controles, sin deterioro cognitivo, con datos de biomarcadores en LCR, tales como niveles de amiloide beta, y proteína fosfo-Tau y datos de imágenes cerebrales (RMN, PET-FDG y PET-PiB).


¿Qué aspectos de la enfermedad neurodegenerativa se reproducen en el modelo animal de experimentación?


Trabajamos con un rata transgénica (McGill) que reproduce la amiloidosis (depósito cerebral de amiloide) cerebral característica de la EA, pero que no reproduce acumulación de fosfo-Tau, ni neurodegeneración (características de la EA). Es un modelo limitado.


¿Qué estadio de la enfermedad detectarían las alteraciones metabólicas de las plaquetas? ¿Podría apuntar a un diagnóstico precoz antes de que aparezcan síntomas?


Sí, porque la neuroinflamación y la falla bioenergética a nivel cerebral son eventos patológicos que se anticipan al depósito de placas amiloides y degeneración neurofibrilar (presencia de Abeta y fosfo-Tau en LCR), características de una etapa sintomática, cuando la sintomatología en EA está asociada a la pérdida de la memoria, la orientación y finalmente la demencia. Por lo tanto, la “respirometría” en plaquetas, junto a otros indicadores de riesgo genético (presencia del alelo e4 de la apolipoproteía E), metabólico (niveles altos de colesterol y diabetes, entre otros factores) y ambientales (exposición a tóxicos), podría colaborar a mejorar el diagnóstico precoz de la EA.


LA FORMA MÁS COMÚN DE DEMENCIA

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia que causa problemas con la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Los síntomas generalmente se desarrollan lentamente y empeoran con el tiempo, hasta que son tan graves que interfieren con las tareas cotidianas.


El Alzheimer no es una característica normal del envejecimiento. El factor de riesgo conocido más importante es el aumento de la edad, y la mayoría de las personas con Alzheimer son mayores de 65 años. Pero el Alzheimer no es solo una enfermedad de la vejez. Puede darse en menores de 65 años, lo que se conoce como Alzheimer de inicio temprano.


En la actualidad, el Alzheimer no tiene cura, pero hay tratamientos disponibles que pueden ralentizar por un tiempo el empeoramiento de los síntomas y mejorar la calidad de vida de las personas con Alzheimer y sus cuidadores.


El síntoma temprano más común del Alzheimer es la dificultad para recordar información recién aprendida porque los cambios ocasionados por el Alzheimer generalmente comienzan en la parte del cerebro que afecta al aprendizaje. A medida que el Alzheimer avanza se agravan los síntomas, entre ellos, la desorientación; cambios en el humor y el comportamiento; confusión cada vez más grave en relación con eventos, horas y lugares; sospechas infundadas sobre familiares, amigos y cuidadores profesionales y finalmente, dificultad para hablar, tragar y caminar.


EL ALZHEIMER Y EL CEREBRO

Los cambios microscópicos en el cerebro comienzan mucho antes de que aparezcan los primeros signos de pérdida de memoria. El cerebro tiene 100 mil millones de células nerviosas (neuronas). Cada célula nerviosa se conecta con muchas otras para formar redes de comunicación. Los científicos creen que la enfermedad de Alzheimer impide que las células funcionen correctamente pero no están seguros de dónde comienza el problema.


Dos estructuras anormales llamadas placas y ovillos son las principales sospechosas de dañar y matar las células nerviosas. Las placas son depósitos de un fragmento de proteína llamado beta-amiloide que se acumula en los espacios entre las células nerviosas. Los ovillos son fibras retorcidas de otra proteína llamada tau, que se acumula dentro de las células.


Los científicos desconocen la función exacta que las placas y los ovillos desempeñan en la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los expertos cree que, de alguna forma, desempeñan una función crítica en bloquear la comunicación entre las células nerviosas y alterar los procesos que las células necesitan para sobrevivir.


Hoy, el Alzheimer es una de las prioridades de la investigación biomédica. Los investigadores trabajan para revelar todos los aspectos posibles de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas. El 90% del conocimiento sobre el Alzheimer se descubrió en los últimos 20 años.





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