Un hallazgo clave para el tratamiento del cáncer de próstata


Un equipo de investigadores e investigadoras del Laboratorio de Inflamación y Cáncer (LIC) de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA ha demostrado que la enzima hemo – oxigenasa 1 modula el metabolismo de las células de cáncer de próstata. Un hallazgo que sería clave para un nuevo tratamiento para esta enfermedad tumoral, que es la más frecuente en los varones.


Por Ana M. Pertierra


En el LIC un equipo de químicos y bioquímicos trabajan desde hace años en la investigación del cáncer de próstata, la enfermedad tumoral más frecuente en los varones de nuestro continente, según la Organización Panamericana de la Salud. Ese laboratorio de Exactas UBA fue el primero en reportar que la Hemo oxigenasa-1 (HO-1), una proteína involucrada en la degradación de la hemoglobina de la sangre, tiene una acción antitumoral en el cáncer de próstata. También demostraron que la HO-1 inhibe la migración e invasión a otros órganos de las células tumorales prostáticas, es decir, la metástasis.


  • En el centro el Dr. Javier Cotignola, bioquímico, Investigador Independiente del Conicet junto al equipo del Laboratorio de Inflamación y Cáncer, IQUIBICEN/CONICET

Ahora, el equipo que dirigen los Dres. Geraldine Gueron, Javier Cotignola y Elba Vázquez dio un paso más en la comprensión del rol que tiene la HO-1 en el metabolismo de las células cancerígenas: Cuando estimularon a las células tumorales prostáticas para que produzcan HO-1, vieron que consumían mucha menos glucosa y obtenían menos energía. Se sabe que las células cancerígenas requieren de una cantidad significativa de energía para sostener su intenso metabolismo, por lo que este podría ser uno de los mecanismos a través de los cuales la HO-1 ejerce su acción antitumoral. Los resultados del estudio acaban de publicarse en la revista científica Antioxidants (https://www.mdpi.com/2076-3921/10/6/966/htm)


FABAinforma se comunicó con el Dr. Javier Cotignola, bioquímico, Investigador Independiente del Conicet en Laboratorio de Inflamación y Cáncer, IQUIBICEN/CONICET, docente del Dpto. de Química Biológica, FCEN/UBA y uno de los autores del trabajo, quien explicó los resultados y los alcances de este estudio.


El grupo de investigación del Laboratorio de Inflamación y Cáncer de la FCEN-UBA hace años que estudia los efectos antitumorales de la hemo oxigenasa-1 en células de tumor de próstata, una enzima a la que también se le atribuyen propiedades anti-inflamatorias, antioxidantes y anti-apoptóticas. ¿Por qué eligieron esta enzima para ensayar en cáncer de próstata?


El cáncer de próstata es la tercera causa de muerte por cáncer en los hombres argentinos. Los andrógenos y el receptor de andrógenos son críticos para el desarrollo de estos tumores, ya que modulan la expresión de genes clave para la proliferación de las células prostáticas. Esta función la lleva a cabo mediante el reclutamiento e interacción con varias moléculas co-activadoras/co-represoras y con factores de transcripción. Además, está claramente demostrado que la inflamación local y el daño oxidativo inducen cambios en algunas de las moléculas antes mencionadas y de aquí la asociación entre la inflamación, el daño oxidativo y el desarrollo de los tumores prostáticos. Por este motivo nos enfocamos en el estudio de la hemo-oxigenasa 1 (HO-1), ya que tiene funciones enzimáticas canónicas anti-oxidantes y anti-inflamatorias.


¿Cuáles han sido los nuevos hallazgos en esta línea de investigación relacionados con la glucólisis que acaban de publicar en la revista Antioxidants?


  • Imagen de microscopía de fluorescencia de células tumorales prostáticas humanas teñidas con un colorante rojo que permite visualizar las mitocondrias funcionalmente activas. Foto: Geraldine Gueron.

Realizamos experimentos con líneas celulares derivadas de tumores prostáticos en los que se indujo la expresión de HO-1 mediante el tratamiento farmacológico con hemina (una droga que actualmente se la utiliza para el tratamiento de ciertas porfirias). Los resultados demostraron que la inducción de HO-1 altera distintos parámetros metabólicos, incluyendo la expresión y actividad de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), dando como resultado una menor tasa de glucólisis aerobia. Es importante aclarar que las células tumorales tienen mayor tasa de glucólisis aerobia que las células normales que principalmente metabolizan la glucosa a través de la fosforilación oxidativa. En conjunto, los hallazgos indican que HO-1 participa en la reprogramación metabólica de las células de cáncer de próstata, favoreciendo un estadio menos agresivo de la enfermedad.


¿De qué modo arribaron a estos resultados?


Considerando que previamente nuestro grupo reportó que HO-1 tiene, además de la función enzimática de degradar al grupo hemo libre, una función anti-tumoral; nos propusimos estudiar cuál sería su función a nivel del metabolismo celular en los tumores prostáticos. Para ello, analizamos diferentes parámetros metabólicos celulares luego de la inducción farmacológica de HO-1 con hemina. Evaluamos parámetros celulares como: consumo de glucosa, producción de ATP, expresión y actividad de LDH, consumo de oxígeno y masa mitocondrial, entre otros.


Una vez que evidenciamos que HO-1 modula el metabolismo de las células de los tumores prostáticos, en particular la expresión de las enzimas LDH, decidimos analizar si la cuantificación de la expresión de HO-1 y LDH podría tener relevancia clínica en cuanto a la predicción de la progresión de la enfermedad. Para esto accedimos a datos obtenidos de repositorios públicos en los que se encuentra información clínico-patológica y molecular de pacientes con cáncer de próstata. Los análisis indican que el estudio de la expresión de HO-1 y LDH en las muestras tumorales podría ser una nueva herramienta que ayude a optimizar el pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata.


¿Cuáles fueron las fases experimentales de estos ensayos?


Realizamos el estudio en 2 fases: una fase de laboratorio in vitro con líneas celulares y otra fase de análisis bioinformático de repositorios públicos para validar los resultados en muestras tumorales obtenidas de pacientes.


¿Con qué muestras celulares trabajaron?


Para los ensayos in vitro utilizamos tres líneas celulares humanas que son modelos ampliamente validados y que representan los diferentes estadios de los tumores prostáticos humanos.


Para el análisis bioinformático, trabajamos con datos de expresión génica obtenidos de los repositorios públicos The Cancer Genome Atlas (TCGA-PRAD) y Gene Expression Omnibus (GEO). Las muestras analizadas correspondían a tumores prostáticos humanos obtenidos por prostatectomía radical.


¿Qué alcance puede tener este nuevo conocimiento para el tratamiento del cáncer de próstata?


Dado que la hemina es una droga ya aprobada para el tratamiento de ciertas profirias y que demostramos que HO-1 modula el metabolismo de las células de cáncer de próstata, los resultados podrían reposicionar a la hemina como una terapia prometedora para retrasar la progresión de los tumores prostáticos.


Una enzima antioxidante


La enzima hemo-oxigenasa es la principal enzima implicada en el catabolismo del grupo hemo y da lugar a tres productos fundamentales: biliverdina, el hierro libre y el monóxido de carbono. Fue descubierta a principios de la década del 60, pero no fue hasta mediado de los años ´80 donde empezó a estudiarse con detenimiento y se determinó que existía una isoforma inducible, denominada hemo oxigenasa-1. Esta proteína juega un papel muy importante en la modulación de procesos inflamatorios y eso ha sido demostrado en diferentes modelos experimentales tanto en animales como humanos, en los mecanismos de defensa antioxidantes que posee el organismo ante la presencia de algún daño y en el bloqueo de los procesos apoptóticos donde han sido involucradas distintas rutas de señalización celular. El estudio de esta enzima y de su mecanismo de acción ha sido objeto de estudio por parte de muchos científicos y su esclarecimiento será un paso importante para su posterior inclusión en la clínica.


A la HO-1 se le atribuyen propiedades anti-inflamatorias, antioxidantes y anti-apoptóticas, no sólo por su actividad propiamente, sino por los productos que ella es capaz de generar. Su expresión se incrementa considerablemente en presencia de hipoxia, hiperoxia, endotoxinas bacterianas, radiaciones ionizantes, citocinas, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, metales pesados, factores de crecimiento, etc, por lo que diferentes autores la consideran la enzima más inducida por diversos estímulos que cualquier otra descrita hasta el momento. La HO-1 aparece implicada además en numerosos procesos fisiopatológicos, tales como: asma, aterosclerosis, disfunciones miocárdicas, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedades autoinmunes y trasplantes de órganos y tejidos, entre otras, lo que despierta un gran interés científico manifestado en el auge de las publicaciones relacionadas con el tema en los últimos años.

Referencia: iScience. 2021;102960. doi:10.1016/j.isci.2021.102960


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