• Los investigadores del IDIBAPS/CIBERDEM Anna Novials, Marcelina Parrizas y Carlos Castaño. / CIBERDEM

IDENTIFICAN UN MECANISMO POR EL QUE LA OBESIDAD PROVOCA RESISTENCIA A LA INSULINA

La obesidad modularía el metabolismo de la glucosa y de los lípidos a través de cambios en el contenido de microRNAs de los exosomas, vesículas que secretan todas las células y que se encuentran en la sangre. Son las conclusiones de un trabajo que investigadores españoles han hecho en ratones


por Ana M. Pertierra

Un estudio llevado a cabo por investigadores de Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de la Universidad de Barcelona y del CIBERDEM, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, demuestra que ciertos cambios en el patrón de los microRNAs provocan intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.


Los resultados del estudio se han publicado en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences (2018); doi: 10.1073/pnas.1808855115) y explican uno de los mecanismos por los que la obesidad modula el metabolismo de la glucosa y de los lípidos en ratones. Lo hace a través de cambios en el contenido de microRNAs de los exosomas, vesículas que secretan todas las células y que se encuentran en la sangre. Estos cambios en el patrón de los microRNAs, pequeñas moléculas con capacidad para regular la expresión de determinados genes, provocan intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. El estudio revela un mecanismo patológico poco explorado hasta ahora y podría proporcionar una nueva diana terapéutica para el tratamiento del síndrome metabólico.


Según los investigadores este nuevo conocimiento podrá servir para el futuro desarrollo de estrategias terapéuticas tendientes a bloquear estos microRNAs relacionados con la obesidad para evitar la progresión a la diabetes


El estudio estuvo coordinado Anna Novials, jefa del equipo Patogenia y Prevención de la Diabetes del IDIBAPS y jefa de grupo del CIBERDEM. El primer autor del estudio es Carlos Castaño, investigador predoctoral del grupo, y la última autora del trabajo es Marcelina Párrizas, investigadora del equipo del IDIBAPS /CIBERDEM.


La obesidad a menudo está relacionada con enfermedades metabólicas. La diabetes tipo 2 es una de las enfermedades metabólicas más común en todo el mundo y se estima que afectará a un tercio de la población en 2050. Este tipo de diabetes está asociada al sobrepeso y el sedentarismo, siendo la obesidad una de las causas principales de resistencia a la insulina.


Los microRNAs son RNA pequeños no codificantes que regulan la traducción de RNA mensajeros y por ende la expresión de ciertos genes. Los pueden secretar casi todos los tipos de células del organismo dentro de vesículas llamadas exosomas. Cambios en el perfil de los microRNAs circulantes en la sangre se asocian a varias enfermedades, incluyendo las metabólicas. Estas moléculas podrían convertirse en potenciales biomarcadores para mejorar el diagnóstico de las enfermedades y monitorizar la respuesta a los tratamientos.


FABA-INFORMA se comunicó a través del correo electrónico con la Dra. Marcelina Párrizas, una de las autoras del estudio quien explicó el desarrollo del trabajo experimental y los posibles alcances de estos nuevos hallazgos.


Podría describir el mecanismo que han identificado, trabajando con animales de laboratorio, ¿qué explicaría a través de los exosomas la modulación de la glucosa y la resistencia a la insulina en la obesidad?


Hemos aislado exosomas a partir de plasma de ratones sanos y de ratones obesos, intolerantes a la glucosa e hipertrigliceridémicos (lo que vendría a ser un estado prediabético). Con nuestro estudio hemos demostrado que, si inyectamos a ratones sanos exosomas aislados de ratones obesos, al cabo de un mes, aquellos se vuelven intolerantes a la glucosa, hipertrigliceridémicos, y acumulan mayor cantidad de grasa visceral, a pesar de estar comiendo dieta estándar, y de que su peso corporal no aumenta significativamente. Los exosomas de ratones obesos, entonces, interfieren con la comunicación entre tejidos hasta el punto de predisponer a los animales sanos a desarrollar alteraciones metabólicas.


¿Cómo los exosomas median en la comunicación intercelular y que rol juegan los microRNA?


Los exosomas son pequeñas vesículas complejas que contienen proteínas, ácidos grasos y diferentes tipos de ácidos nucleicos (RNA, y sobre todo microRNAs), y son liberadas al medio por prácticamente todos los tipos celulares. Pueden viajar por la sangre y ser capturados por otras células, en el mismo tejido o en otro tejido más lejano, y los microRNAs que transportan son capaces de modificar la expresión génica de las células aceptoras. De esta forma, las células que liberan los microRNAs exosomales pueden regular la expresión génica de otras células a distancia, de forma incluso más directa y quizá también más específica de cómo lo harían mediante una hormona, que tiene que unirse a un receptor en la célula aceptora, iniciar una cascada de señalización, etc.


¿Qué metodología y tecnología emplearon para llegar a sus resultados experimentales?


Hemos visto que un grupo de microRNAs son mucho más abundantes en exosomas de ratones obesos que en los de ratones sanos. Pero otros componentes de los exosomas, que hasta ahora no hemos estudiado, también podrían variar. Para demostrar que el efecto de transmisión de la enfermedad metabólica que observamos al inyectar los exosomas se debe a los microRNAs que contienen, aislamos exosomas de animales sanos y los transfectamos con versiones artificiales de los microRNAs que se encuentran aumentados en los exosomas de ratones obesos. Estos exosomas manipulados, en los que lo único diferente de los exosomas de animales sanos eran estos microRNAs que les habíamos introducido, reprodujeron el resultado que obtuvimos al inyectar exosomas de ratones obesos, por lo que concluimos que el factor determinante son los microRNAs.


¿Qué relevancia plantean estos hallazgos en una futura aplicación diagnóstica y/o de tratamiento del síndrome metabólico?


El patrón de microRNAs exosomales es muy diferente entre animales sanos y animales con alteraciones metabólicas. Se espera que estos descubrimientos se puedan trasladar a humanos y la información aportada por los microRNAs sirva por ejemplo, como biomarcador para discriminar entre individuos con tendencia a desarrollar diabetes o alguna de sus complicaciones. De hecho, existen ya varios estudios publicados al respecto. Por otra parte, nuestro estudio presenta un nuevo mecanismo implicado en el desarrollo de las primeras fases del síndrome metabólico. Es posible que si logramos inhibir o modular estos microRNAs asociados a obesidad logremos evitar sus efectos negativos o incluso programar el metabolismo hacia un perfil saludable.


¿Qué rol jugaría el tejido adiposo como órgano de función endocrina capaz de secretar diversas sustancias relacionadas con la aparición de obesidad?


En nuestro estudio no hemos identificado el tejido responsable de liberar los exosomas que contienen los microRNAs asociados a la obesidad, pero un amplio número de trabajos publicados apuntan a que el tejido adiposo es una de las principales fuentes de los microRNAs exosomales que se encuentran circulantes en sangre. Es muy posible que un tejido adiposo disfuncional o inflamado libere una selección de miRNAs diferente a la del tejido sano, y estos interfieran con la función de otros tejidos, dando lugar a alteraciones metabólicas.


¿Qué otros estudios serán necesarios para utilizar este nuevo conocimiento en la lucha contra la diabetes y la obesidad, patologías que se consideran epidémicas a nivel global?


-A día de hoy, el estudio de los exosomas, y los microRNAs que contienen, se encuentra todavía en un estado inicial. Además de exosomas, existen otras muchas vesículas de tamaño parecido circulando en sangre, y hasta ahora no existe la tecnología para aislar específicamente los exosomas. Además, los exosomas son altamente complejos, y contienen nutrientes, enzimas, RNA, etc. Con vistas a usarlos como biomarcadores, esta es una característica deseable, ya que transportan mucha información. Sin embargo, esto mismo dificulta su posible explotación terapéutica, ya que junto a moléculas beneficiosas podrían contener factores tóxicos. Es necesario estandarizar las técnicas de aislamiento y caracterización de los exosomas antes de plantear su uso como agentes terapéuticos.


¿Considera que los exosomas ofrecen una alternativa de diagnóstico mínimamente invasivo para distintas patologías?


Se espera que, en el futuro, a partir de una muestra de sangre se puedan aislar exosomas específicos de diferentes tejidos, que nos proporcionarían una imagen del estatus fisiológico de ese tejido, sin tener que acceder al mismo mediante una biopsia. Ya se están realizando estudios clínicos al respecto, en particular en el campo del cáncer, con resultados prometedores.


  • Liberación de Exosomas

EXOSOMAS

Los exosomas son pequeñas vesículas (de 30 a 150 nm) compuestas por una bicapa lipídica enriquecida en diversos lípidos, así como diferentes proteínas transmembranales embebidas en dicha estructura. En su interior, estas microvesículas contienen diversas proteínas típicamente citosólicas derivadas de la célula de procedencia con funciones enzimáticas, implicadas en transducción de señales, adhesión, presentación de antígenos o coestimulación y proteínas propias de la génesis exosomal. De igual forma, dicho contenido exosomal incluye usualmente diversos tipos de RNA, incluyendo RNA mensajero (mRNA) así como microRNA (miRNA) y RNA largos no codificantes (lncRNA).


Los secretan todos los tipos de células en cultivo y aparecen de forma natural en los fluidos corporales, como la sangre, la saliva, la orina, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la leche materna. La mecánica molecular precisa de su secreción y absorción, así como su composición, «cargamento» y las consiguientes funciones, se están empezando a descubrir ahora. En la actualidad, los exosomas se consideran vesículas secretadas específicamente que permiten la comunicación intercelular. La comunidad científica presta cada vez más atención a estos elementos, tanto para estudiar sus funciones como para entender las formas en las que se pueden utilizar en el desarrollo de diagnósticos mínimamente invasivos.


MICRO RNAs


Los microRNAs son RNA pequeños no codificantes que regulan la traducción de RNA mensajeros. En los últimos años se ha puesto en evidencia que los microARNs se encargan de que el ARN mensajero no llegue a ser convertido a proteína; proceso denominado silenciamiento mediado por microARNs. Son un tipo de ARNs no codificantes (no forman proteínas) de aproximadamente 19–22 nucleótidos que regulan la expresión de casi el 30% de genes que codifican proteínas. Se unen a los ARN mensajeros complementariamente en una región denominada “3-UTR”. Al jugar un papel crítico en la células, es posible que sean encontrados también en los fluidos corporales, incluyendo, sangre, orina, saliva y leche materna. Lo interesante de estos pequeños reguladores es que son exportados fuera de la célula ya sea libres o encapsulados en vesículas denominadas “exosomas”. De esta forma la célula puede enviar microARNs a tejidos cercanos o lejanos para también participar de alguna manera en la función de las otras células. Un ejemplo claro es en el cáncer; en donde una célula maligna envía microARNs en exosomas para convertir en malignas a otras células y de esta manera ayudar que el cáncer se disperse por otros lados del cuerpo en un proceso denominado metástasis.





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