Investigadoras argentinas

Desarrollan nanoanticuerpos para neutralizar el coronavirus


Son científicas del INTA y del Conicet que lograron en pruebas in vitro neutralizar el virus SARS-CoV-2 con anticuerpos monoclonales obtenidos de llamas y policlonales de huevos de gallina. Este logro representa un primer paso hacia el desarrollo de una alternativa terapéutica innovadora para COVID



Por Ana M. Pertierra


En sólo siete meses, un equipo de investigadores del CONICET y del Instituto Nacional de Tecnología Agropercuaria (INTA) obtuvo nanoanticuerpos monoclonales recombinantes VHH provenientes de llamas, y anticuerpos policlonales IgY derivados de la yema de los huevos de gallina, capaces de neutralizar la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. Estos resultados posicionan a la Argentina como el primer país de Sudamérica con la potencialidad de convertir estas moléculas en productos terapéuticos.


  • Dr. Itatí Ibañez, investigadora adjunta del Conicet en el INQUIMAE

Este desarrollo científico fue presentado el lunes 19 de octubre por los ministros de Agricultura y de Ciencia, Tecnología e Innovación, Luis Basterra y Roberto Salvarezza, junto con la presidenta del INTA, Susana Mirassou.


Los ensayos de neutralización llevados a cabo tanto con pseudovirus como con el virus salvaje confirmaron que estas moléculas inhiben la infección viral provocada por el SARS-CoV-2, resultando tratamientos innovadores contra la enfermedad de COVID-19 y complementarios a las vacunas y otros métodos disponibles.


Las responsables del proyecto son las Dras Viviana Parreño, investigadora del CONICET en el Grupo Vinculado INCUINTA al Instituto de Virología e Innovaciones Tecnológicas (IVIT, CONICET-INTA), e Itatí Ibañez, investigadora del CONICET en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE).


Los ensayos que demostraron la actividad neutralizante de las moléculas fueron inicialmente realizados en el laboratorio por Itatí Ibañez con pseudo partículas virales y, paralelamente, confirmados con el virus salvaje en el Servicio de Virosis Respiratorias del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI) de la ANLIS-Malbrán, por la investigadora Elsa Baumeister, y,en el Instituto Politécnico de Virginia -Estados Unidos-, por el científico Jonathan Auguste.


FABA-INFORMA se comunicó con la Dra. Itatí Ibañez, bióloga investigadora adjunta de Conicet en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE) de la FCE-UBA quien explicó los fundamentos de este trabajo conjunto de especialistas en biotecnología, bioquímica y veterinaria que representa un primer paso hacia el desarrollo de una alternativa terapéutica innovadora para COVID.



-¿Por qué se denominan nanoanticuerpos a los monoclonales de camello y qué diferencia tienen respecto a los obtenidos en yema de huevos de gallina?


Los nanoanticuerpos son muy pequeños, mientras los anticuerpos convencionales tienen un peso de 150 KDaltons, los nanoanticuerpos pesan entre 12 y 15 KD, se los llama de cadena pesada y son muy útiles para investigación. Se los encuentra tan solo en camélidos (camellos, llamas, alpacas, vicuñas) y tiene la característica de generar tanto anticuerpos convencionales como estos más chiquitos. También se encuentran en unos peces cartilaginosos tipo tiburones pero con los cuales es más difícil trabajar. Tienen las mismas funciones y algunas mejoradas respecto a los anticuerpos monoclonales de ratón. Los anticuerpos monoclonales son un solo tipo de anticuerpo que reconoce un solo tipo de epitope o antígeno. En cambio los anticuerpos de yema de huevo son policlonales es decir son un conjunto de anticuerpos (miles de anticuerpos) capaces de reconocer un antígeno en este caso a la proteína del coronavirus, algunos tienen actividad otros no pero se trabaja como un pool de anticuerpos.


- Se sabe que el tratamiento con anticuerpos monoclonales es una de las terapias más auspiciosas contra COVID pero también que es muy costosa. ¿Este desarrollo también lo sería?


Así es. Porque para producir un anticuerpo monoclonal se necesitan líneas celulares eucariotas, difíciles de mantener que requieren medios de cultivo muy caros, y luego hay que purificar esos anticuerpos mediante técnicas muy costosas, muy laboriosas que requieren de muchas habilidades para su manejo. Por el contrario esta tecnología de nanoanticuerpos se producen en bacterias, organismo mucho más sencillos de producir y escalar y los medios de cultivo también son más sencillos y la información genética es mucho más estable. Por lo que esta tecnología para producir anticuerpos es mucho más barata.


Este logro de científicos argentinos puede considerarse una investigación de la ciencia básica y que todavía se requieren más estudios para que pueda significar una opción terapéutica accesible? ¿Cuántos estudios y cuánto tiempo para llegar al escalado y comercialización?


Este es un desarrollo inicial, ha sido un primer paso muy promisorio pero se necesita mucho todavía para que pueda ser una opción terapéutica. Así como todo medicamento o vacuna para ser utilizado en humanos debe pasar por muchas etapas, nos queda un largo camino por recorrer. Una vez que terminemos de identificar moléculas neutralizantes, ya identificamos algunas pero todavía nos quedan varias por testear, y decidamos con cuál de las moléculas vamos a seguir, el paso siguiente es escalar la producción porque en el laboratorio nosotros trabajamos con cantidades muy pequeñas. Se necesita generar un lote de estos anticuerpos bajo normas GMP para obtener un reactivo de calidad. Una vez que esto se logre con ayuda de alguna empresa farmacéutica, se tienen que realizar los estudios preclínicos en animales de laboratorio: el modelo más común hasta ahora es un ratón transgénico que expresa el receptor ACE2 humano, y también se ha visto que se puede usar un modelo de hámster. Una vez que se obtengan con los animales los mismos resultados que hemos observado in vitro, es decir la neutralización del virus con nanoanticuerpos ya sea trabajando con un virus salvaje o con un pseudovirus, posteriormente se debe continuar con las diferentes fases clínicas en humanos como si fuese una vacuna porque es un compuesto antiviral que debe pasar por varias regulaciones.


Nosotros ya estamos viendo la posibilidad del escalado con empresas interesadas que nos pueden ayudar. Se estima que la fase preclínica llevaría casi 4 meses, una vez que tengamos el lote escalado. Después las fases clínicas es muy difícil estimar el tiempo que demandarán, para el caso de las vacunas para COVID estos tiempos se han visto acortados muchísimo respecto de lo que era habitual antes de la pandemia. Esperamos que suceda lo mismo con estos antivirales.


- ¿Cuál sería la vía de aplicación terapéutica de este tipo de anticuerpos para COVID?


En el caso de los nanoanticuerpos utilizando la propiedad de su pequeño tamaño se pueden usar como nebulización, así estimamos que la presentación farmacéutica va a ser un spray nasal o alguna solución que se pueda nebulizar. En cuanto a los policlonales obtenidos en yema de huevo se han utilizado en pasta así se piensa poder usarlos como buche bebible porque se sabe que el SARS CoV-2 ataca el sistema respiratorio pero muchas veces el aparato digestivo.


- ¿Este tipo de investigación también se está haciendo en otros países?


Sí, los primeros en reportar la obtención de anticuerpos neutralizantes son un grupo de investigación belga. Esta tecnología se originó en ese país hace mas de 20 años y tienen mucha experiencia y muchos laboratorios trabajando pero también se está aplicando en otros países como China, EEUU, Alemania, Suecia y en Latinoamérica hay un grupo en Chile que está trabajando con alpacas. Es una tecnología muy promisoria muy novedosa y todos los grupos que trabajan en la producción de antivirales quieren desarrollarla.


- ¿Qué antecedentes existen en el país de trabajos con llamas para obtener este tipo de anticuerpos?


Somos investigadores del INTA y Conicet con experiencia en esta tecnología para diferentes usos. En el caso del INTA el grupo a cargo de la Dra. Viviana Parreño ya ha producido anticuerpos para norovirus, rotavirus, influenza y varios virus de origen animal como el coronavirus bovino. Desarrollan esta tecnología desde 2005.


En mi caso que soy investigadora de Conicet mi primer encuentro con esta tecnología fue en 2008 porque tuve la posibilidad de hacer un posdoctorado en el laboratorio de Bélgica donde se produjeron los primeros anticuerpos de camélidos para coronavirus. Desde 2008 estoy trabajando con nanoanticuerpos para influenza y Virus Sincicial Respiratorio y cuando volví a la Argentina empecé a implementar esta tecnología de producción de anticuerpos en el laboratorio y desde 2015 estoy trabajando y los he aplicado al virus de influenza y para pruebas de diagnóstico del virus del dengue.


Al momento del inicio de la pandemia decidimos aunar experiencia y conocimiento para llevar a cabo este protocolo que es muy complejo. Ha sido una sinergia muy importante cada laboratorio aportó lo mejor de sí para llegar a la obtención de estos anticuerpos.




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