Las bacterias también existen


Las infecciones bacterianas asociadas al uso de respirador en las unidades de terapia intensiva siguen siendo una amenaza para la vida de los pacientes afectados incluso por el coronavirus pandémico


Absorbidos por la pandemia por SARS-CoV-2, el mundo parece olvidarse de que probablemente la mayor cantidad de muertes ocurridas durante la epidemia de influenza de 1918 se haya debido a sobreinfección bacteriana. No obstante quienes trabajan en las unidades de terapia intensiva y quienes están involucrados en las ciencias de la salud, no contaminados por el sensacionalismo mediático, saben muy bien que las infecciones asociadas al uso de respirador siguen siendo una amenaza para la vida de los pacientes afectados incluso por este virus pandémico.


En este tipo de infecciones se destacan los bacilos gram negativos multirresistentes, los estafilococos resistentes a meticilina y los enterococos resistentes a vancomicina, para los cuales quedan pocas opciones terapéuticas, en parte debido a las fuertes inversiones que demanda la investigación de nuevos antibióticos. Este esfuerzo, en definitiva, resulta menos rentable que la investigación enfocada a otro tipo de medicamentos. La OMS y otros organismos se han empeñado en revertir este problema a través de programas que pudieran estimular a los investigadores (1) y es así que algunas nuevas drogas han podido sintetizarse al amparo de estos apoyos. El diseño de nuevos antibióticos no solo se enfrenta a su capacidad antibacteriana, a sus propiedades farmacocinéticas y a su seguridad en la administración a los seres humanos, sino que también debe contemplar un aspecto esencial que es resistir a los cambios determinantes de la disminución de la sensibilidad de las bacterias en el tiempo. Los nuevos péptidos antimicrobianos (PAM) parecen cumplir con esas premisas. Una revisión recientemente realizada por científicos de Grecia, EE.UU., Canadá, España y Chipre describe los beneficios, desafíos y oportunidades de usar estos antibióticos contra bacterias multirresistentes (2).


Péptidos antimicrobianos


Los PAM son un grupo de pequeñas proteínas bioactivas cuyo mecanismo de acción es alterar las membranas celulares bacterianas, modular la respuesta inmune y regular la reacción inflamatoria. Su estabilidad, su potente actividad antibacteriana y su baja toxicidad hacen que estos antibióticos sean candidatos ideales para combatir la multirresistencia. A pesar de tratarse de moléculas diferentes, los PAM tienen una característica común: su gran afinidad por las membranas bacterianas cargadas negativamente con fuertes gradientes de potencial eléctrico como requisitos previos para la entrada a la célula o para la ruptura de la membrana celular.


Los PAM se introdujeron en la práctica clínica en 1939 cuando se demostró que la gramicidina y la tirotricina eran activas contra algunas bacterias gram positivas y Neisseria spp. La gramicidina D, es una mezcla de las gramicidinas A, B y C que puede obtenerse de Brevibacillus brevis. Estas gramicidinas son péptidos lineales con 15 aminoácidos, mientras que la gramicidina S es un péptido cíclico. Su toxicidad y su inactivación por líquidos biológicos determinaron que su aplicación sólo sea a través de uso tópico.


Otros péptidos, las polimixinas, fueron utilizados clínicamente por primera vez en 1959. Su uso fue escaso debido a su neurotoxicidad, pero a fines del siglo XX se revitalizó para poder combatir a los bacilos gram negativos multirresistentes. La colistina sigue siendo una droga de última opción en ese contexto, aún cuando, en los últimos tiempos, aparecieron cepas portadoras de plásmidos con genes de resistencia.


En algunas enfermedades crónicas autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico o esclerodermia la expresión de la catelicidina, inducida por citoquinas y la sobreexpresión de defensinas humanas (péptidos) que confieren protección contra infecciones de la piel, pueden suprimir condiciones inflamatorias crónicas y agudas. Además, la secreción de defensinas humanas confiere protección contra patógenos gastrointestinales no comensales como Clostridioides difficile y Helicobacter pyloria. Un abordaje potencial al problema de la multirresistencia podría ser, entonces, la administración de productos químicos inductores de la producción de estos péptidos naturales.


Nuevos péptidos


Los esfuerzos en el descubrimiento de antimicrobianos se han desviado hacia entornos inexplorados y únicos. Por ejemplo, la termoactinoamida A es un péptido producido por microorganismos que viven prosperando en entornos naturales extremos. Otro ámbito es el de los microorganismos viables-no cultivables, como Eleftheria terrae, que es portadora de la teixobactina, un péptido que mostró actividad contra gram positivos y Mycobacterium tuberculosis. Como este antibiótico se dirige específicamente a sustratos conservados como los lípidos II y III, es poco probable que se desarrollen bacterias resistentes. La malacidina (lipopéptido obtenido de ambientes naturales) también se dirige al lípido II, no es tóxico para los humanos, y muestra una capacidad reducida para generar resistencia. La teixobactina y la malacidina son antibióticos letales para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.


Los actinomicetos gram positivos han sido investigados desde hace largo tiempo por su capacidad de producir varios metabolitos secundarios. La plasticidad del genoma de los actinomicetos permite el mantenimiento estable de numerosos grupos de genes biosintéticos, incluidos los que codifican péptido-sintetasas no ribosomales (NRPS) y policétido-sintasas (PKS). Miembros del género Xenorhabdus también poseen una gran cantidad de NRPS y Genes PKS en sus genomas, que representan una fuente potencial para el descubrimiento de nuevos compuestos bioactivos, por su ciclo de vida distintivo y su relación simbiótica.


LOS genes que codifican bacteriocinas y péptidos modificados postraduccionalmente son abundantes en el microbioma humano; por ejemplo, el tiopéptido lactocilina es producido por Lactobacillus gasseri, un integrante de la microbiota vaginal. La lactocilina es activa frente a cocos gram positivos y Gardnerella vaginalis. La lugdunina, producida por Staphylococcus lugdunensis en la nasofaringe, mata selectivamente a S. aureus.


En resumen, se han identificado más de 2.800 moléculas de PAM, de las cuales solo unas pocas han pasado a estudios preclínicos, ensayos clínicos y han sido autorizadas por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU para uso humano. Algunas de ellas, cuya investigación aún no ha sido abortada o suspendida y se encuentran en la fases pre-clínica 3, se pueden ver en la Tabla I.


Tabla I. Péptidos antimicrobianos que se encuentran en la fase 3 de los ensayos clínicos destinados a verificar su posible aplicación en terapias antiinfecciosas [tomada en parte de (2)].



Es de esperar que alguna de estas nuevas drogas pueda ser utilizada en breve para poder combatir las infecciones producidas por bacterias multirresistentes, sobre todo en salas de terapia intensiva.


Referencias bibliográficas


1. https://www.who.int/es/news-room/detail/17-01-2020-lack-of-new-antibiotics-threatens-global-efforts-to-contain-drug-resistant-infections. Fecha de último acceso: 18 de julio de 2020.


Magana M, Pushpanathan M, Santos AL, Leanse L, Fernandez M, Ioannidis A, et al. The value of antimicrobial peptides in the age of resistance. Lancet Infect Dis 2020. Published Online July 9, 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30327-3. Fecha de último acceso: 14 de julio de 2020.



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